Η διεθνής φαρμακευτική εταιρεία Celgene International Sàrl θυγατρική της Celgene Corporation, ανακοίνωσε σήμερα μέσω της GENESIS Pharma, του αποκλειστικού της συνεργάτη στην Ελλάδα, πως η λεναλιδομίδη ως μονοθεραπεία συντήρησης ενηλίκων ασθενών με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλούν μυέλωμα που έχουν υποβληθεί σε αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων είναι πλέον διαθέσιμη και στη χώρα μας. Η επέκταση της ένδειξης έρχεται ως συνέχεια της έγκρισης από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή τον περασμένο Φεβρουάριο. Η λεναλιδομίδη είναι η πρώτη και μοναδική εγκεκριμένη θεραπεία συντήρησης για αυτούς τους ασθενείς.

Η Άδεια Κυκλοφορίας της λεναλιδομίδης έχει επικαιροποιηθεί και συμπεριλαμβάνει τη νέα αυτή ένδειξη, η οποία προστίθεται στις υφιστάμενες ενδείξεις για το πολλαπλούν μυέλωμα ως συνδυαστική θεραπεία, είτε για ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση και είναι νεοδιαγνωσθέντες, είτε για όσους έχουν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία.

Το πολλαπλούν μυέλωμα είναι ένας ανίατος και απειλητικός για τη ζωή αιματολογικός καρκίνος, ο οποίος χαρακτηρίζεται από κλωνική υπερπλασία και καταστολή του ανοσοποιητικού συστήματος. Είναι μία σπάνια αλλά θανατηφόρα νόσος: περίπου 39.000 άνθρωποι διαγιγνώσκονται με πολλαπλούν μυέλωμα στην Ευρώπη, ενώ περίπου 24.000 ασθενείς καταλήγουν από τη νόσο ετησίως. Η διάμεση ηλικία διάγνωσης στην Ευρώπη είναι τα 65-70 έτη. Στην Ευρώπη, ασθενείς με καλή φυσική και κλινική κατάσταση, θεωρούνται κατά κανόνα κατάλληλοι για αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων.

Για τους νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς που είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση, οι βασικοί θεραπευτικοί στόχοι είναι η καθυστέρηση της εξέλιξης του πολλαπλού μυελώματος και τελικά η επίτευξη και διατήρηση ελέγχου της νόσου σε βάθος χρόνου. Αυτοί οι ασθενείς συνήθως λαμβάνουν μια αρχική θεραπεία εφόδου και χημειοθεραπεία με υψηλή δόση μελφαλάνης ακολουθούμενη από αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων. Αυτή η θεραπευτική προσέγγιση αποτελεί τη θεραπεία εκλογής για περισσότερο από μία εικοσαετία. Λαμβάνοντας υπόψη ότι, περισσότεροι από τους μισούς ασθενείς υποτροπιάζουν εντός 2 έως 3 ετών μετά την αυτόλογη μεταμόσχευση, η έγκριση μίας θεραπείας συντήρησης μετά τη μεταμόσχευση που μπορεί να καθυστερήσει την εξέλιξη της νόσου αποτελεί μια σημαντική πρόοδο για αυτούς τους ασθενείς.

Ο Δρ. Μελέτιος Α. Δημόπουλος, Καθηγητής Αιματολογίας Ε.Κ.Π.Α., Διευθυντής Θεραπευτικής Κλινικής Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείου «Αλεξάνδρα» δήλωσε: «Το πολλαπλούν μυέλωμα είναι μία σχετικά συχνή νεοπλασία που οφείλεται στην αύξηση των πλασματοκυττάρων του μυελού των οστών. Μπορεί να προκαλέσει συμπτώματα από τα οστά και τους νεφρούς, ενώ συχνά συνδυάζεται με αναιμία. Οι θεραπευτικές εξελίξεις στο πολλαπλούν μυέλωμα την τελευταία εικοσαετία είναι πολύ σημαντικές και έχουν οδηγήσει σε μεγάλη αύξηση των ποσοστών επιβίωσης των ασθενών. Παρά το γεγονός αυτό, πολλοί ασθενείς υποτροπιάζουν μετά την επίτευξη της αρχικής ύφεσης. Επομένως, είναι σημαντικό να υπάρξουν θεραπευτικές προσεγγίσεις που να παρατείνουν την πρώτη ύφεση όσο γίνεται περισσότερο. Αυτό είναι επιθυμητό τόσο στους ηλικιωμένους ασθενείς που αντιμετωπίζονται χωρίς μεγαθεραπεία όσο και στους νεότερους ασθενείς μετά από μεγαθεραπεία και αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων». 

Ο Δρ. Ευάγγελος Τέρπος, Αναπληρωτής Καθηγητής Αιματολογίας Ε.Κ.Π.Α., Θεραπευτική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείου «Αλεξάνδρα» ανέφερε: «Μετά την αυτόλογη μεταμόσχευση, οι περισσότεροι ασθενείς θα εμφανίσουν και πάλι υποτροπή ή εξέλιξη της νόσου. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα κλινικών δοκιμών, η λεναλιδομίδη ως θεραπεία συντήρησης μετά από μεταμόσχευση μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο της υποτροπής, να καθυστερήσει την εξέλιξη της νόσου και να παρατείνει σημαντικά τη συνολική επιβίωση με ένα ευνοϊκό προφίλ ασφάλειας και ανοχής σε βάθος χρόνου».

Ο Tuomo Pätsi, Πρόεδρος, Διεθνείς Αγορές, Τομέας Αιματολογίας & Ογκολογίας της Celgene ανέφερε: «Είμαστε στην ευχάριστη θέση να παρέχουμε μία θεραπευτική επιλογή σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα για τους οποίους δεν υπήρχε κανένα εγκεκριμένο φάρμακο ως θεραπεία συντήρησης μετά από αυτόλογη μεταμόσχευση. Η πρόσφατη αυτή έγκριση υπογραμμίζει το σημαντικό ρόλο που διαδραματίζει η λεναλιδομίδη στη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος, επεκτείνοντας τη χρήση της σε ολόκληρο το φάσμα της νόσου και καταδεικνύοντας τη δέσμευσή μας απέναντι στους ασθενείς που πάσχουν από τη νόσο. Συνεχίζουμε να επενδύουμε στον τομέα της έρευνας και ανάπτυξης, προσπαθώντας να μετατρέψουμε το πολλαπλούν μυέλωμα και άλλα νοσήματα που σήμερα θεωρούνται ανίατα σε διαχειρίσιμες παθήσεις».

Αποτελέσματα κλινικών μελετών

Η έγκριση της λεναλιδομίδης από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή ως μονοθεραπεία συντήρησης μετά από αυτόλογη μεταμόσχευση βασίστηκε στα αποτελέσματα δύο μελετών από συνεργατικές ομάδες, της μελέτης CALGB 100104 και της μελέτης IFM 2005-02.

  • Η CALGB 100104 ήταν μία ελεγχόμενη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική μελέτη φάσης III σε 460 ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλούν μυέλωμα που είχαν υποβληθεί σε αυτόλογη μεταμόσχευση και λάμβαναν συνεχή θεραπεία συντήρησης με λεναλιδομίδη άπαξ ημερησίως ή εικονικό φάρμακο έως την εμφάνιση υποτροπής ή δυσανεξίας.
  • Η μελέτη IFM 2005-02 ήταν μία διεθνής, ελεγχόμενη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική μελέτη φάσης III, σε 614 νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα που τυχαιοποιήθηκαν σε σχήμα εδραίωσης με μονοθεραπεία λεναλιδομίδης για 2 μήνες μετά την αυτόλογη μεταμόσχευση, ακολουθούμενο από θεραπεία συντήρησης με λεναλιδομίδη άπαξ ημερησίως ή με εικονικό φάρμακο έως την εμφάνιση υποτροπής ή δυσανεξίας.

Και στις δύο μελέτες, το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου από τη μεταμόσχευση έως την ημερομηνία εξέλιξης της νόσου ή θανάτου, όποιο από τα δύο συνέβαινε νωρίτερα. Η μονοθεραπεία με λεναλιδομίδη ως θεραπεία συντήρησης μετά τη μεταμόσχευση μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου ή θανάτου, έχοντας ως αποτέλεσμα την άρση του τυφλού των μελετών με βάση την ικανοποίηση του προκαθορισμένου ορίου ανωτερότητας στην ενδιάμεση ανάλυση. Η επικαιροποιημένη επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, με καταληκτική ημερομηνία την 1η Φεβρουαρίου 2016, εξακολουθεί να καταδεικνύει πλεονέκτημα ως προς την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου:

  • CALGB 100104: μετά από 81,6 μήνες παρακολούθησης, η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου ήταν 56,9 μήνες (95% CI 41,9 / 71,7) στο σκέλος της λεναλιδομίδης έναντι 29,4 μηνών (95% CI 20,7 / 35,5) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου (HR=0,61, 95% CI 0,48 / 0,76, p<0,001).
  • IFM 2005-02: μετά από 96,7 μήνες παρακολούθησης, η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου ήταν 44,4 μήνες (95% CI 39,6 / 52,0) στο σκέλος της λεναλιδομίδης έναντι 23,8 μηνών (95% CI 21,2 / 27,3) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου (HR=0,57, 95% CI 0,47 / 0,68, p<0,001).

Οι επιμέρους μελέτες δεν περιελάμβαναν τη συνολική επιβίωση ως καταληκτικό σημείο. Με καταληκτική ημερομηνία την 1η Φεβρουαρίου 2016, μία περιγραφική ανάλυση κατέδειξε ότι η διάμεση συνολική επιβίωση στη μελέτη CALGB 100104 ήταν 111 μήνες (95% CI 101,8, μη εκτιμήσιμο) για τους ασθενείς που λάμβαναν λεναλιδομίδη έναντι 84,2 μηνών (95% CI 71,0 / 102,7) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου (HR=0,61, 95% CI 0,46 / 0,81, p<0,001). Στη μελέτη IFM 2005-02, η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 105,9 μήνες (95% CI 88,8, μη εκτιμήσιμο) για τους ασθενείς που λάμβαναν λεναλιδομίδη έναντι 88,1 μηνών (95% CI 80,7 / 108,4)  στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου (HR=0,90, 95% CI 0,72 / 1,13, p=0,355).

Και στις δύο αυτές μελέτες φάσης ΙΙΙ, το προφίλ ασφαλείας ήταν αντίστοιχο με άλλα κλινικά δεδομένα σε νεοδιαγνωσθέντες μη-μεταμοσχευμένους ασθενείς και στη μετεγκριτική μελέτη ασφαλείας στο υποτροπιάζον/ανθεκτικό πολλαπλούν μυέλωμα. Οι πιο συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν αιματολογικές και περιλάμβαναν την ουδετεροπενία και τη θρομβοπενία. Οι πιο συχνά αναφερθείσες μη-αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν οι λοιμώξεις. Και στις δύο δοκιμές, ένα αυξημένο ποσοστό επίπτωσης αιματολογικών δεύτερων πρωτοπαθών κακοηθειών παρατηρήθηκε στην ομάδα της λεναλιδομίδης σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Ωστόσο, η απόφαση της Ευρωπαϊκής Επιτροπής επιβεβαιώνει ότι η σχέση οφέλους/κινδύνου για τη λεναλιδομίδη είναι θετική σε αυτή την επεκταθείσα ένδειξη.

Αποτελέσματα μετα-ανάλυσης κλινικών μελετών

Μετα-ανάλυση δεδομένων φάσης ΙΙΙ που δημοσιεύθηκε στο Journal of Clinical Oncology τον Ιούλιο επιβεβαίωσε πως η θεραπεία συντήρησης με λεναλιδομίδη παρέτεινε σημαντικά τη συνολική επιβίωση, μειώνοντας τον κίνδυνο θανάτου κατά 25% έναντι εικονικού φαρμάκου/παρατήρησης, χωρίς να ανιχνευθεί οποιοδήποτε νέο σημείο ασφάλειας. Η μετα-ανάλυση ενισχύει, επίσης, τα προηγούμενα δεδομένα που καταδεικνύουν ότι η λεναλιδομίδη, όταν χρησιμοποιείται ως θεραπεία συντήρησης, καθυστερεί την εξέλιξη του πολλαπλού μυελώματος μέσω της διατήρησης της θεραπευτικής ανταπόκρισης σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε αυτόλογη μεταμόσχευση.

Η μετα-ανάλυση πραγματοποιήθηκε σε συγκεντρωτικά δεδομένα από 1.208 νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα σε τρεις τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες φάσης III (CALGB 100104, IFM 2005-02, GIMEMA RVMM-PI-209) και κατέδειξε την ανωτερότητα της θεραπείας συντήρησης με λεναλιδομίδη (n=605) έναντι είτε του εικονικού φαρμάκου είτε της απουσίας θεραπείας συντήρησης (n=603). Πιο συγκεκριμένα, με μία διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 79,5 μηνών, η διάμεση συνολική επιβίωση για την ομάδα θεραπείας συντήρησης με λεναλιδομίδη δεν έχει ακόμη κατανεμηθεί, έναντι 86,0 μηνών για την ομάδα ελέγχου (HR: 0,75, 95% CI: 0,63-0,90, P=0,001), αντιπροσωπεύοντας μία μείωση κατά 25% του κινδύνου θανάτου με τη θεραπεία συντήρησης με λεναλιδομίδη σε σύγκριση με εκείνον που παρατηρήθηκε στην ομάδα ελέγχου. Το ποσοστό 7ετούς επιβίωσης ήταν 62% με τη θεραπεία συντήρησης με λεναλιδομίδη έναντι 50% στην ομάδα ελέγχου. Η ανάλυση αυτή χρησιμοποίησε ως σημείο αποκοπής δεδομένων την 1η Μαρτίου 2015. Μία μεταγενέστερη διερευνητική ανάλυση, που αναφέρθηκε επίσης στη δημοσίευση, με τη χρήση πιο όψιμου σημείου αποκοπής δεδομένων το 2016 (διάμεση παρακολούθηση 88,8 μηνών μεταξύ των ασθενών που έχουν επιβιώσει) κατέδειξε διάμεση συνολική επιβίωση 111 μηνών με τη θεραπεία συντήρησης με λεναλιδομίδη έναντι 86,9 μηνών για την ομάδα ελέγχου.