Γράφει ο Δρ Βασίλειος Περιφάνης, Λέκτορας Αιματολογίας Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης

Η πρόοδος στην αντιμετώπιση της θαλασσαιμίας έχει οδηγήσει σε μια σημαντική αύξηση της επιβίωσης των ασθενών. Καθώς η επιβίωση αυξάνει, νέες χρόνιες επιπλοκές αναφύονται. Σε αυτά τα πλαίσια, η πνευμονική υπέρταση (Π.Υ) προκύπτει ως μια από τις κύριες αιτίες της νοσηρότητας και της θνησιμότητας στους ενήλικους ασθενείς με αιμοσφαιρινοπάθειες.

Η σημαντικότερη συνέπεια της Π.Υ είναι η χρόνια υπερφόρτωση της δεξιάς καρδιάς (πνευμονική καρδιά) η οποία οδηγεί σε δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια και έτσι είναι υπεύθυνη για την ιδιαίτερα πτωχή πρόγνωση των ασθενών με σοβαρή Π.Υ.

Πνευμονική Υπέρταση

Η Πνευμονική Υπέρταση (είτε ιδιοπαθής είτε δευτεροπαθής) ορίζεται ως μέση Πίεση Πνευμονικής Αρτηρίας (Π.Π.Α) μεγαλύτερη από 25 mmHg σε ηρεμία ή από 30 mmHg στην άσκηση. Συνήθως οι ασθενείς με ΠΥ λόγω αιμόλυσης έχουν ήπια έως μέτρια αύξηση Π.Π.Α (30-40 mmHg).

Η Π.Υ κατατάσσεται λειτουργικά σε 4 στάδια προοδευτικά αυξανόμενης βαρύτητας.

Αιμολυτικές Αναιμίες και Πνευμονική Υπέρταση

Η Πνευμονική Υπέρταση αναπτύσσεται στις περισσότερες μορφές κληρονομικών και χρόνιων αιμολυτικών αναιμιών, όπως η δρεπανοκυτταρική νόσος (ΔK.N), η θαλασσαιμία (ενδιάμεση και μείζονα) και η συγγενής σφαιροκυττάρωση (ή σφαιροκυτταρικός ίκτερος) με συνέπεια να τίθεται η υπόνοια ενός κοινού παθογενετικού μηχανισμού.

Αντίθετα, δεν υπάρχουν αναφορές για ανάπτυξη πνευμονικής υπέρτασης σε ασθενείς με αναιμία χρόνιας νόσου ή σιδηροπενία. Οι παρατηρήσεις αυτές δείχνουν το σημαντικό ρόλο που έχει η αιμόλυση στην παθογένεση της πνευμονικής υπέρτασης.

Πράγματι, η αιτιολογία της Π.Υ στις αιμοσφαιρινοπάθειες μπορεί να είναι πολυπαραγοντική με κυρίαρχο, όμως, στοιχείο την αιμόλυση.

Μεταβάλλοντας την ισορροπία μεταξύ αγγειοδιασταλτικών και αγγειοσυσπαστικών ουσιών, η χρόνια αιμόλυση δημιουργεί το κατάλληλο περιβάλλον ανάπτυξης πνευμονικής υπέρτασης. Η αδρανοποίηση του τοπικά παραγομένου μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) από την απελευθερούμενη αιμοσφαιρίνη, καταλήγει σε διάχυτη αγγειοπάθεια με πρώιμη αγγειοσύσπαση, αυξημένες πνευμονικές αντιστάσεις και υψηλές πνευμονικές πιέσεις.

Ο μηχανισμός αυτός θεωρείται ο σημαντικότερος για την ανάπτυξη Π.Υ στις αιμοσφαιρινοπάθειες.

Η Πνευμονική Υπέρταση στη Θαλασσαιμία

Η συχνότητα της πνευμονικής υπέρτασης στους ασθενείς με μείζονα ή ενδιάμεση θαλασσαιμία δεν είναι απόλυτα ξεκαθαρισμένη και αναφέρεται από 10% έως και 75%. Οι μεγάλες διαφορές στα ποσοστά που αναφέρονται στις ποικίλες εργασίες μπορεί να εξηγηθούν από τις διαφορετικές μεθόδους αξιολόγησης της Π.Υ και από τις διαφορές στη θεραπευτική μεταγγισιακή πολιτική.

Για παράδειγμα, ασθενείς με μεγαλύτερο βαθμό αναιμίας και καθυστερημένη έναρξη προγράμματος μεταγγίσεων έχουν αυξημένη συχνότητα ΠΥ. Το ίδιο συμβαίνει και σε ασθενείς με ενδιάμεση θαλασσαιμία (Ε.Θ) που και δε μεταγγίζονται συστηματικά και επιπλέον δεν αποσιδηρώνονται κανονικά.

Η πνευμονική υπέρταση τεκμηριώθηκε αρχικά το 1995 σε μια μικρή ομάδα 7 ασθενών με Ε.Θ με δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια. Σε μια επόμενη μελέτη μιας σειράς 110 ασθενών, από τους οποίους το 60.9% καθόλου ή ελάχιστα μεταγγιζόμενοι, Π.Υ βρέθηκε σε σχεδόν 60% των περιπτώσεων και ακολούθησε δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια σε 5% των ασθενών.

Μετά από εκείνες τις παρατηρήσεις, έγιναν άλλες μελέτες και η Π.Υ θεωρείται σήμερα η κύρια αιτία της καρδιακής ανεπάρκειας στους ασθενείς με Ε.Θ. Όσον αφορά την εμφάνιση Π.Υ στη Μείζονα Θαλασσαιμία (Μ.Θ), μια μελέτη του 2007 συνέκρινε την καρδιακή επιβάρυνση μεταξύ δύο μεγάλων ομάδων ασθενών, ηλικιακά ομοιόμορφων, με Μ.Θ (131 ασθενείς) και με Ε.Θ (74 ασθενείς), που και οι δύο ομάδες αντιμετωπίστηκαν σύμφωνα με τις υπάρχουσες θεραπευτικές στρατηγικές, δηλαδή κανονική θεραπεία μετάγγισης και αποσιδήρωσης στην Μ.Θ και απουσία οποιασδήποτε ιδιαίτερης θεραπείας στην Ε.Θ.

Η Π.Υ μέτριας έως και μεγάλης βαρύτητας παρατηρήθηκε μόνο στους ασθενείς με Ε.Θ με μια επίπτωση 23%, ενώ η συστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας της καρδιάς ήταν παρούσα μόνο σε περιπτώσεις με Μ.Θ με μια επίπτωση 8%.

Καρδιακή ανεπάρκεια παρατηρήθηκε σε 3% των ασθενών με Ε.Θ και 4% με Μ.Θ.

Παθοφυσιολογία

Η παθοφυσιολογία της πνευμονικής υπέρτασης στη β-θαλασσαιμία είναι ακόμη αδιευκρίνιστη αλλά θεωρείται ότι σχετίζεται με τη γενική παθολογία της νόσου. Η χρόνια υποξία και η αιμόλυση, η δυσλειτουργία του ενδοθηλίου, η εναπόθεση σιδήρου στον πνευμονικό ιστό, στο ήπαρ και στην καρδιά, η χρόνια της υπερκινητική κυκλοφορία, η σπληνεκτομή και η υπερπηκτικότητα είναι οι πιθανοί μηχανισμοί που εξηγούν την εμφάνιση Π.Υ στους θαλασσαιμικούς ασθενείς.

Η ελαττωμένη βιοδιαθεσιμότητα του ΝΟ αντιπροσωπεύει τον κεντρικό χαρακτηριστικό γνώρισμα της δυσλειτουργίας του ενδοθηλίου, και είναι ο κοινός παρονομαστής στην παθογένεση της αιμολυτικής «αγγειοπάθειας». Η σπληνεκτομή, συχνή στους θαλασσαιμικούς ασθενείς, μπορεί να προκαλέσει υπερπηκτική κατάσταση λόγω της αύξησης των αιμοπεταλίων και άλλων μηχανισμών τους.

Η απώλεια της σπληνικής λειτουργίας αυξάνει την κυκλοφορία μεσολαβητικών προπηκτικών ουσιών που ελκύονται από τα αιμοπετάλια και ευνοούν την εμφάνιση μικροθρομβώσεων στα πνευμονικά αγγεία καθώς και την προσκόλληση των ερυθρών στο ενδοθήλιο.

Επίσης αυξάνει τους ερυθροβλάστες στο περιφερικό αίμα.

Διάγνωση

Ασθενείς με πνευμονική υπέρταση παρουσιάζονται με συμπτώματα δύσπνοιας στην άσκηση, κουράζονται εύκολα και σπανιότερα παθαίνουν συγκοπή. Πολλοί ασθενείς στα αρχικά στάδια της ασθένειας αποδίδουν τα συμπτώματα στην υποκείμενη αιμοσφαιρινοπάθεια και δεν τα αναφέρουν στον θεράποντα ιατρό τους με αποτέλεσμα να καθυστερεί η διάγνωση της Π.Υ από μήνες μέχρι και έτη.

Η κυριότερη μη παρεμβατική διαγνωστική δοκιμασία για την πνευμονική υπέρταση είναι το διαθωρακικό υπερηχοκαρδιογράφημα. Οι αυξημένες διαστάσεις της δεξιάς καρδιάς υποχρεώνουν τον εξεταστή να συμπεριλάβει την πνευμονική υπέρταση στη διαφορική διάγνωση.

Το έγχρωμο Doppler υπερηχο-καρδιογράφημα αποκαλύπτει την ταχύτητα παλινδρόμησης στη τριγλώχινα (TRV), που επιτρέπει τον υπολογισμό της δεξιάς συστολικής κοιλιακής πίεσης (RVSP). Η TRV άνω των 2,5m/sec (αντιστοιχεί σε μέση Πίεση Πνευμονικής Αρτηρίας υψηλότερη από 30 mmHg) είναι ενδεικτική παρουσία πνευμονικής υπέρτασης.

Η δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών είναι μια απλή, αξιόπιστη διαγνωστική μέθοδος αξιολόγησης της βαρύτητας της νόσου αλλά και της πορείας και του θεραπευτικού αποτελέσματος, η οποία ενέχει και προγνωστική σημασία. Ο ασθενής καλείται να περπατήσει όσο μπορεί για 6 λεπτά, χωρίς βοήθεια και η απόσταση που βαδίζει μετριέται.

Οι αποστάσεις >500μέτρων θεωρούνται κανονικές, ενώ οι αποστάσεις <330μέτρων συνδέονται με δυσμενή πρόγνωση.

Η διαγνωστική προσέγγιση, παράλληλα με τη δοκιμασίας βάδισης, πρέπει να περιλάβει μια αναζήτηση και άλλων αιτίων που οδηγούν σε πνευμονική υπέρταση, όπως η υπερφόρτωση σιδήρου, η χρόνια ηπατοπάθεια, το AIDS, το σύνδρομο νυκτερινής άπνοιας και η θρομβοεμβολική νόσος.

Ο καθετηριασμός της δεξιάς καρδιάς θεωρείται απαραίτητος για την επιβεβαίωση της διάγνωσης. Η ακτινογραφία θώρακα ακόμη και η αξονική τομογραφία θώρακα υψηλής ευκρίνειας δε βοηθούν στη διάγνωση. Η μέτρηση κορεσμού οξυγόνου του αίματος δεν αντανακλά το βαθμό της πνευμονικής βλάβης παρά μόνο σε προχωρημένα στάδια.

Μόλις η διάγνωση "πνευμονική υπέρταση" είναι σαφής, είναι σημαντικό να γίνει μια ακριβής αιτιολογική ταξινόμηση, προκειμένου να προγραμματιστεί η κατάλληλη θεραπευτική στρατηγική. Ως εκ τούτου, είναι ιδιαίτερα σημαντικό να ανιχνευθούν ή να αποκλειστούν και άλλες ασθένειες (πνευμονική εμβολή, πνευμονοπάθεια, νόσοι του κολλαγόνου κλπ) που μπορούν να αποτελούν αιτία της ΠΥ.

Αυτό απαιτεί μια εξατομικευμένη εφαρμογή των διάφορων διαγνωστικών διαδικασιών όπως η σπιρομέτρηση, το σπινθηρογράφημα αερισμού-αιμάτωσης πνευμόνων, η αξονική τομογραφία υψηλής ευκρίνειας και η πνευμονική αγγειογραφία. Ιδιαίτερη αξία έχει επίσης η μέτρηση του N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) για την αξιολόγηση των ασθενών υψηλού κινδύνου.

Η N-T-proBNP είναι μια ορμόνη που εκκρίνεται λόγω της διάτασης των μυοκαρδιακών κοιλοτήτων και συσχετίζεται άμεσα με την βαρύτητα της Π.Υ και της καρδιακής ανεπάρκειας. Πρέπει να επισημανθεί ότι η ορμόνη μεταβολίζεται στους νεφρούς και οι μετρήσεις της θα πρέπει να αξιολογηθούν κατάλληλα σε ασθενείς με νεφρική βλάβη.

Παρακολούθηση

Σε ασθενείς με Ε.Θ χρειάζεται υπερηχοκαρδιογράφημα M Mode 2D Doppler, που πρέπει να συμπεριλαμβάνει μετρήσεις για τυχόν πνευμονική υπέρταση μία ως δύο φορές το χρόνο ή συχνότερα εάν είναι παθολογικό, από την ηλικία των 15 ετών.

Πρέπει στο πόρισμα να αναφέρεται η ταχύτητα παλινδρομικής ροής στην τριγλωχίνα, και/ή η πίεση στην πνευμονική αρτηρία. Οι ασθενείς με τιμές TRV>2.5m/sec αλλά <3m/sec πρέπει να παρακολουθούνται κλινικά κάθε έξι μήνες και να εντατικοποιήσουν τη θεραπευτική τους αγωγή.

Στους ασθενείς με τουλάχιστον δύο μετρήσεις TRV>3m/sec (που αντιστοιχεί περίπου σε Π.Π.Α 40mmHg) πρέπει να γίνεται καθετηριασμός καρδιάς, δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών και αξιολόγηση από καρδιολόγο ή πνευμονολόγο. Επίσης εάν υπάρχει θρομβοφιλία ή προπηκτική κατάσταση, πρέπει να τίθενται σε αντιπηκτική αγωγή μαζί με την εξειδικευμένη θεραπεία της Π.Υ.

Θεραπεία

Η πρόγνωση για ήδη εγκαταστημένη σοβαρή πνευμονική αρτηριακή υπέρταση είναι δυσμενής. Η θεραπεία, εντούτοις, έχει βελτιωθεί εντυπωσιακά κατά τη διάρκεια της προηγούμενης δεκαετίας, προσφέροντας και ανακούφιση από τα συμπτώματα και μεγαλύτερη επιβίωση.

Υπάρχουν πολύ περιορισμένες βιβλιογραφικές αναφορές όσον αφορά την αντιμετώπιση ασθενών με θαλασσαιμία και πνευμονική υπέρταση. Αν και οι δύο μορφές της θαλασσαιμίας μοιράζονται ένα κοινό μοριακό υπόβαθρο, η διαφορετική βαρύτητα της γενετικής ατέλειας και του προκύπτοντος κλινικού φαινοτύπου επιβάλλει μια διαφορετική θεραπευτική προσέγγιση.

Η εφαρμοζόμενη θεραπεία (συστηματικές μεταγγίσεις) στους ασθενείς με Μ.Θ ελαττώνει την αιμόλυση και τη χρόνια υποξία και αποτρέπει έτσι την ανάπτυξη Π.Υ ενώ στην ΕΘ η απουσία συστηματικής θεραπευτικής αντιμετώπισης επιτρέπει την ανάπτυξη Π.Υ.

Η συσσωρευμένη εμπειρία δείχνει ότι κάποιοι ασθενείς με Ε.Θ, εάν όχι η πλειοψηφία τους, χρειάζεται τακτική θεραπεία μεταγγίσεων και αποσιδήρωσης. Δύο κρίσιμα σημεία που απομένει να διευκρινιστούν είναι τα κριτήρια επιλογής των ασθενών και ο χρόνος έναρξης αυτής της θεραπείας.

Μέχρι να προκύψουν έγκυρα αποτελέσματα ερευνητικών μελετών, η απόφαση πρέπει να βασιστεί στην εξατομικευμένη κλινική και εργαστηριακή αξιολόγηση των ασθενών.

Η γενική θεραπευτική αντιμετώπιση της Π.Υ περιλαμβάνει φαρμακευτική αγωγή με διουρητικά, αναστολείς ασβεστίου, αντιπηκτική αγωγή και οξυγονοθεραπεία όπως συστήνεται από το θεράποντα καρδιολόγο. Προσεγγίσεις επίσης που αποκαθιστούν τη βιοδιαθεσιμότητα του ΝΟ ή αντισταθμίζουν την ελάττωσή του, έχουν θεωρητικά σημαντική θεραπευτική δυνατότητα στη θαλασσαιμία, αλλά απαιτείται ακόμα πολλή έρευνα.

Η Υδροξυουρία , το φάρμακο που άλλαξε την μορφή της Δρεπανοκυτταρικής νόσου (ΔΚΝ)και χρησιμοποιήθηκε και στην Ε.Θ, προκαλεί επαγωγή της HbF, ελαττώνει την προσκόλληση των ερυθροκυττάρων στο ενδοθήλιο, μειώνει τον αριθμό των πολυμορφοπυρήνων και την επακόλουθη ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων και απελευθερώνει NO.

Η αργινίνη έχει αποδειχθεί ότι μειώνει την πνευμονική αρτηριακή συστολική πίεση κατά 15% σε μια μικρή μελέτη ασθενών με ΔΚΝ και φαίνεται ελπιδοφόρα ως μια άλλη προσέγγιση στη βελτίωση της βιοδιαθεσιμότητας του ΝΟ. Τα εκλεκτικά αγγειοδιασταλτικά όπως οι προστακυκλίνες, οι αναστολείς υποδοχέων της ενδοθηλίνης και οι ανασταλτές της φωσφοδιεστεράσης-5 πρέπει να χορηγούνται στους συμπτωματικούς ασθενείς με σοβαρή πνευμονική υπέρταση (βαθμού ΙΙΙ-IV).

Η βέλτιστη θεραπευτική αντιμετώπιση για την ΠΥ δεν έχει ακόμη βρεθεί. Η θεραπεία με ασπιρίνη μειώνει την υποξαιμία στην πλειοψηφία των περιπτώσεων. Η εφαρμογή συστηματικών μεταγγίσεων είναι πιθανό να είναι ευεργετική. Ο ρόλος της υδροξυουρίας, των αναστολέων της φωσφοδιεστεράσης και των δοτών ΝΟ απαιτούν επιπλέον έρευνα.

Η νοσηρότητα και η θνησιμότητα που συνδέονται με την Π.Υ υπογραμμίζουν τη σημασία της κατανόησης των παθοφυσιολογικών μηχανισμών στην εμφάνιση αυτής της «αιμολυτικής αγγειοπάθειας» και της ανάγκης εύρεσης αποτελεσματικής στοχευμένης θεραπείας.

ΒΑΣΙΚΕΣ ΠΑΡΕΜΒΑΣΕΙΣ

1. Οι ασθενείς με ενδιάμεση θαλασσαιμία πρέπει να έχουν τακτική εξέταση με υπερηχοκαρδιογράφημα από την ηλικία των 15. Όπου η υπερηχοκαρδιογραφική εξέταση αποδεικνύεται ασαφής όσον αφορά τις πνευμονικές πιέσεις, η περαιτέρω έρευνα με MRI καρδιάς και καθετηριασμό δεξιάς καρδιάς πρέπει να γίνει για να επιβεβαιώσει τη διάγνωση.

2. Όλοι οι ασθενείς με Μ.Θ πρέπει να ελέγχονται τακτικά (κλινικά και ηχωκαρδιογραφικά), από την έναρξη των μεταγγίσεων, από τον σύμβουλο καρδιολόγο.

3. Είναι σημαντικό, κάθε Μονάδα μεσογειακής αναιμίας να συνεργάζεται με συγκεκριμένο καρδιολόγο για την παρακολούθηση των ασθενών και την εφαρμογή θεραπευτικών πρωτοκόλλων. Ο καρδιολόγος πρέπει να έχει αναγνωρισμένη εμπειρία με ασθενείς με αιματολογικά νοσήματα.

Απαιτείται μια στενή συνεργασία μεταξύ παθολόγων, αιματολόγων και καρδιολόγων σε αυτό το πλαίσιο

Η ενδελεχής διερεύνηση κάθε ύποπτου συμπτώματος, πέραν της τακτικής παρακολούθησης, συνιστάται με σκοπό την έγκαιρη διάγνωση της Π.Υ και την πρώιμη έναρξη θεραπείας. Εάν βρεθεί πνευμονική υπέρταση, η αντιμετώπιση με τακτική μετάγγιση πρέπει να εξεταστεί επιστημένως.

Ενθαρρύνονται οι κλινικές δοκιμές σε αυτά τα πεδία έρευνας. Οι ασθενείς με Π.Υ. θα πρέπει να αποφεύγουν την κύηση και συστήνεται η διακοπή της κύησης μετά από συζήτηση με την πάσχουσα. Όλοι οι ασθενείς με Μ.Θ ή Ε.Θ πρέπει να ελέγχονται για τυχόν θρομβοφιλία, και τυχόν ωτορινολαρυγγολογικά αίτια νυκτερινής υποξυγοναιμίας.