Γράφει ο Αντώνης Καττάμης, Επικ. Καθ. Παιδιατρικής Αιματολογίας- Ογκολογίας, Υπεύθυνος Μονάδας Μεσογειακής Αναιμίας, Α’ Παιδιατρικής Κλινικής Παν/μίου Αθηνών

Η ύπαρξη τριών διαφορετικών αποτελεσματικών χηλικών ουσιών για το σίδηρο έχουν βελτιστοποιήσει τη θεραπεία αποσιδήρωσης στους μεταγγιζοεξαρτώμενους ασθενείς. Το νεότερο σκεύασμα είναι η δεφερασιρόξη. Αν και ‘νεότερο’ δεν είναι πια ‘νέο’, μια και έχουν ήδη περάσει κοντά στα 6 χρόνια από την επίσημη έγκριση της δεφερασιρόξης (από τις Ευρωπαϊκές αρχές Υγείας ως θεραπείας πρώτης επιλογής για την αντιμετώπιση της χρόνιας υπερφόρτωσης σιδήρου λόγω μεταγγίσεων σε ασθενείς με β-θαλασσαιμία ηλικίας >6 ετών και ως δεύτερης επιλογής μετά από αποτυχία ή δυσανεξία στη δεφοραξαμίνη για παιδιά 2-6 ετών.)

Τα κυριότερα προτερήματα του φαρμάκου αυτού είναι η λήψη από το στόμα, ο μεγάλος χρόνος ημίσειας ζωής του φαρμάκου, που προσφέρει 24ωρη προστασία του οργανισμού από τον τοξικό σίδηρο και το ευρύ θεραπευτικό του εύρος. Το τελευταίο δίνει τη δυνατότητα να προσαρμόζεται η δοσολογία του ανάλογα με τις ανάγκες του ασθενούς από 20-40mg/κιλό σωματικού βάρους την ημέρα.

Οι περισσότεροι ασθενείς διατηρούν ισορροπία σιδήρου σε μια δόση 25-30mg/κιλό σωματικού βάρους την ημέρα. Η δεφερασιρόξη διαθέτει το μεγαλύτερο πρόγραμμα κλινικών δοκιμών έχοντας μελετηθεί σε διάφορες κατηγορίες ασθενών που λαμβάνουν τακτικές μεταγγίσεις για την αντιμετώπιση της αναιμίας (θαλασσαιμία, δρεπανοκυτταρική αναιμία, μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα, απλαστική αναιμία), τόσο σε παιδιατρικό (>2 χρόνων) όσο και σε ενήλικο πληθυσμό και οι ασθενείς που συμμετείχαν στις αρχικές μελέτες συμπληρώνουν κοντά στα 8-10 χρόνια θεραπείας με το φάρμακο.

Στη συνέχεια παρατίθενται κάποια από τα τελευταία δεδομένα που ανακοινώθηκαν σε διάφορα επιστημονικά συνέδρια ή δημοσιεύτηκαν σε έγκυρα επιστημονικά περιοδικά. Τα δεδομένα συνεχούς θεραπείας για 5 έτη έδειξαν σταθερή αποτελεσματικότητα και καλή ανεκτικότητα χωρίς την εμφάνιση νέων, μη προηγουμένως περιγραφέντων, ανεπιθύμητων επιπλοκών.

Η νεφρική λειτουργία δεν παρουσίασε επιδείνωση. Παρόλα αυτά, σε μερικούς ασθενείς, ιδίως στον παιδιατρικό χώρο, έχουν εμφανισθεί παροδικές διαταραχές της σωληναριακής λειτουργίας. Οι επιπλοκές είναι αναστρέψιμες, αλλά χρειάζεται επαγρύπνηση για την έγκαιρη διάγνωση τους.

Επίσης, σημαντικά είναι τα ευρήματα της βελτίωσης της ηπατικής σιδήρωσης και ηπατικής φλεγμονής και ίνωσης μετά από >4 έτη θεραπείας. Στην πρώτη συγκριτική μελέτη της δεφερασιρόξης έναντι της δεφεροξαμίνης σε ασθενείς με β-θαλασσαιμία, η θεραπεία με δεφερασιρόξη 30 mg/κιλό σωματικού βάρους επέφερε εξίσου σημαντικές μειώσεις σε σχέση με τη δεφεροξαμίνη όσον αφορά τη φερριτίνη ορού και τη συγκέντρωση ηπατικού σιδήρου.

Νεότερα δεδομένα καταδεικνύουν σημαντικές μειώσεις της συγκέντρωσης ηπατικού σιδήρου με τη χρήση 30 mg/κιλό σωματικού βάρους δεφερασιρόξης σε ασθενείς με β-θαλασσαιμία και βαριά αιμοσιδήρωση που δεν ανταποκρίθηκαν είτε σε μονοθεραπεία με δεφεροξαμίνη, είτε σε μονοθεραπεία με δεφεριπρόνη ή σε συνδυαστική θεραπεία δεφεροξαμίνης & δεφεριπρόνης.

To εύρημα αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό δεδομένου ότι η συγκέντρωση σιδήρου στο ήπαρ αντανακλά τη συνολική συγκέντρωση σιδήρου σε όλο το σώμα.

Στην ίδια μελέτη η θεραπεία με δεφερασιρόξη βελτίωσε την καρδιακή λειτουργία των ασθενών. Ως προς την επίδραση της δεφερασιρόξης στη συγκέντρωση σιδήρου στην καρδιά, η ανακοίνωση των αποτελεσμάτων της μελέτης EPIC, της μεγαλύτερης μελέτης στην αποσιδήρωση σε 1.744 ασθενείς, στο συνέδριο της Αμερικάνικης Εταιρείας Αιματολογίας κατέδειξε σημαντικά ευρήματα.

Συγκεκριμένα, το 68,1% των ασθενών με ήπια έως μέτρια επίπεδα σιδήρου στην καρδιά (10<Τ2*<20 msec) βελτιώθηκαν σε φυσιολογικά επίπεδα (Τ2*>20 msec) ενώ το 50% των ασθενών με σοβαρή αιμοσιδήρωση στην καρδιά (Τ2*<10 msec) βελτιώθηκαν σε ήπια έως μέτρια επίπεδα (10<Τ2*<20 msec) μετά από τρία χρόνια θεραπείας με δεφερασιρόξη.

Ταυτόχρονα, παρατηρήθηκε μείωση της φερριτίνης κατά 46% καθώς και της ηπατικής συγκέντρωσης σιδήρου κατά 47%. Η μέση δόση δεφερασιρόξης που χρησιμοποιήθηκε ήταν 34,35 mg/κιλό σωματικού βάρους την ημέρα. Η επίδραση της δεφερασιρόξης σε σχέση με τη δεφεροξαμίνη όσον αφορά την επίδραση στη συγκέντρωση του σιδήρου στην καρδιά αξιολογείται στη μελέτη CORDELIA στην οποία συμμετέχει και ένα κέντρο στην Κύπρο.

Tα αποτελέσματα αυτής της μελέτης αναμένονται να ανακοινωθούν στο επόμενο συνέδριο της Αμερικάνικης Εταιρείας Αιματολογίας, το Δεκέμβριο του 2012. Σημαντική έρευνα πραγματοποιείται για τη συνδυαστική χρήση της δεφερασιρόξης με τη δεφεροξαμίνη.

Τα αποτελέσματα μικρών μελετών αποδεικνύουν ότι η χρήση της συνδυαστικής θεραπείας είναι ασφαλής και επιφέρει επιπρόσθετες βελτιώσεις σε σχέση με τη μονοθεραπεία. Τα ευρήματα αυτά αξιολογούνται σε δύο μεγάλες κλινικές δοκιμές (ΗYPERION & DFX Autonomy) οι οποίες στο μέλλον ίσως οδηγήσουν στην έγκριση της συνδυαστικής θεραπείας δεφερασιρόξης & δεφεροξαμίνης για την αντιμετώπιση της χρόνιας υπερφόρτωσης σιδήρου.

Σχετικά με το προφίλ ασφάλειας του φαρμάκου, η δεφερασιρόξη είναι ασφαλής και καλά ανεκτή. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αφορούν κυρίως κάποιες γαστρεντερικές διαταραχές και δερματικά εξανθήματα ήπιας έως μέτριας βαρύτητας οι οποίες συνήθως είναι μεταβατικές και επιλύονται χωρίς την ανάγκη τροποποίησης ή διακοπής της φαρμακευτικής αγωγής.

Επίσης, έχουν παρατηρηθεί κάποιες αυξήσεις στην κρεατινίνη ορού οι οποίες δεν είναι κλινικά σημαντικές καθώς συνήθως κυμαίνονται κάτω από το ανώτερο φυσιολογικό όριο ενώ επιλύονται με την πάροδο του χρόνου.

Τα τελευταία χρόνια έχει παρατηρηθεί ότι ασθενείς με Ενδιάμεση β-θαλασσαιμία που δεν υποβάλλονται σε μεταγγίσεις ή υποβάλλονται σπάνια σε μεταγγίσεις αναπτύσσουν σημαντική υπερφόρτωση σιδήρου στο ήπαρ που μπορεί να οδηγήσει σε σημαντικές επιπλοκές.

Ο επιστημονικός όρος που χρησιμοποιείται για να περιγράψει αυτούς τους ασθενείς είναι μη μεταγγισιοεξαρτώμενοι θαλασσαιμικοί ασθενείς. Η συσσώρευση του σιδήρου στο ήπαρ, σε αυτούς τους ασθενείς, οφείλεται στην αυξημένη απορρόφηση του σιδήρου μέσω της γαστρεντερικής οδού.

Νεότερα δεδομένα αποδεικνύουν ότι η συγκέντρωση του ηπατικού σιδήρου σε αυτούς τους ασθενείς αυξάνεται με την ηλικία, καθώς σε ηλικίες περίπου 25 ετών αρκετοί ασθενείς εμφανίζουν συγκεντρώσεις ηπατικού σιδήρου ανάλογες με αυτές που παρατηρούνται στη μείζονα θαλασσαιμία.

Επίσης, επίπεδα ηπατικού σιδήρου >6mg σιδήρου/gr ξηρού βάρους έχουν συσχετισθεί με αυξημένο κίνδυνο ενδοκρινικών, οστικών και αγγειακών επιπλοκών, ενώ αυξάνεται και ο κίνδυνος εμφάνισης πνευμονικής υπέρτασης και θρόμβωσης.

Ένα άλλο σημαντικό εύρημα για αυτούς τους ασθενείς είναι ότι η φερριτίνη ορού δεν αποτελεί αξιόπιστη μέθοδο αξιολόγησης των επιπέδων σιδήρου στον οργανισμό και επιβάλλεται η χρήση μαγνητικής τομογραφίας για την εκτίμηση της συγκέντρωσης του ηπατικού σιδήρου, τουλάχιστον σε ασθενείς που έχουν επίπεδα φερριτίνης >300 ng/ml.

Η διάγνωση επιπέδων ηπατικού σιδήρου >5 mg σιδήρου/gr ξηρού βάρους επιβάλλει τη χρήση χηλικής θεραπείας για την απομάκρυνση της περίσσειας σιδήρου. Η δεφερασιρόξη αποτελεί το μοναδικό χηλικό παράγοντα που έχει αξιολογηθεί σε τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, μελέτη (Μελέτη THALASSA) όσον αφορά την επίδραση στα επίπεδα ηπατικού σιδήρου και στα επίπεδα φερριτίνης.

Η θεραπεία με δεφερασιρόξη σε δοσολογίες έως και 20 mg/κιλό σωματικού βάρους επέφερε σημαντικές μειώσεις στη συγκέντρωση του ηπατικού σιδήρου και στη φερριτίνη ορού.

Συμπερασματικά, και τα νεότερα δεδομένα, δείχνουν ότι η δεφερασιρόξη αποτελεί ένα σημαντικό θεραπευτικό παράγοντα για την αντιμετώπιση της υπερφόρτωσης σιδήρου στη β-θαλασσαιμία. Το εύκολο δοσολογικό σχήμα της από του στόματος, άπαξ ημερησίως χορήγησης, επιτρέπει την καλύτερη συμμόρφωση των ασθενών και τη συνεπαγόμενη μείωση της νοσηρότητας και της θνητότητας.

Παράλληλα, η δεφερασιρόξη προσφέρει 24ωρη αποτελεσματικότητα έναντι του τοξικού σιδήρου, ενώ έχει αποδείξει σημαντικές μειώσεις των επιπέδων σιδήρου σε όλο τον οργανισμό σε ασθενείς με β-θαλασσαιμία που δεν ανταποκρίνονταν σε άλλες θεραπείες αποσιδήρωσης.

Νεότερα δεδομένα υποστηρίζουν τη σημαντική επίδραση της μακροχρόνιας χορήγησης της δεφερασιρόξης στη μείωση των επιπέδων σιδήρου στην καρδιά και στο ήπαρ. Το προφίλ ασφαλείας του φαρμάκου είναι καλά ανεκτό. Κατάλληλη και συνεχής παρακολούθηση κυρίως της νεφρικής λειτουργίας είναι αναγκαία για την αποφυγή επιπλοκών και την προσαρμογή της δοσολογίας, όπου χρειάζεται.

Προοπτικές ανοίγονται για το μέλλον, καθώς η δεφερασιρόξη αξιολογείται σε ένα μεγάλο πρόγραμμα κλινικών δοκιμών που μεταξύ άλλων περιλαμβάνουν τη συνδυαστική θεραπεία με δεφεροξαμίνη. Το μέλλον αναμένεται ακόμα καλύτερο για τον τομέα της αποσιδήρωσης με τις δυνατότητες που προσφέρονται με την ύπαρξη των τριών ασφαλών και αποτελεσματικών φαρμάκων.

Η θεραπεία μπορεί και πρέπει πια να εξατομικεύεται ανάλογα με τις ανάγκες και τις ιδιαιτερότητες κάθε ασθενούς.