Η οικογένεια των ινκρετινών, των ορμονών που προέρχονται από το έντερο, και ειδικά το GLP-1 (glucagon like peptide-1) και το GIP (glucose-dependent-insulinotropic-polypeptide) παίζουν ένα σημαντικό ρόλο στην έκκριση της ινσουλίνης και της γλυκαγόνης σαν ανταπόκριση στα επίπεδα της γλυκόζης του πλάσματος.

Σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔ2), οι χαμηλότερες συγκεντρώσεις των κυκλοφορούντων ενεργών ινκρετινών επιδεινώνουν τα ελλείμματα στην έκκριση της ινσουλίνης και της γλυκαγόνης από τα παγκρεατικά α και β κύτταρα.

Μία θεραπευτική προσέγγιση για τον ΣΔ2 είναι η παράταση της δράσης του GLP-1 αναστέλλοντας την διπεπτιδύλ-πεπτιδάση-4 (DPP-4), του ενζύμου που είναι υπεύθυνο για την εξουδετέρωση του GLP-1.

Η αναστολή της DPP-4 μπορεί επίσης να προάγει μια αύξηση της μάζας και της λειτουργίας των παγκρεατικών β κυττάρων που συνδέονται με μεγαλύτερη έκκριση ινσουλίνης, οδηγώντας σε βελτιωμένο γλυκαιμικό έλεγχο σε ασθενείς με ΣΔ2.

Ιστορική αναδρομή

Σχεδόν πριν από εκατό χρόνια οι επιστήμονες είχαν κάνει ήδη τις πρώτες παρατηρήσεις πάνω στην αντίδραση του πεπτικού συστήματος στην πρόσληψη της τροφής. Υπήρχε από τότε η άποψη ότι το πεπτικό σύστημα όταν προσλαμβάνει την τροφή με κάποιο τρόπο πρέπει να προετοιμάζει τον οργανισμό για τη διαχείριση της ενέργειας που θα προέλθει από αυτήν.

Το 1902 οι Βayliss και Starling κάνουν την πρώτη παρατήρηση ότι πιθανώς να υπάρχει κάποια ουσία που παράγεται από τα έντερα και μπορεί να προκαλεί ορμονική έκκριση από το πάγκρεας.

Το 1932 ο La Barre εισάγει τον όρο incretin για να περιγράψει ορμονική δραστηριότητα που προέρχεται από το λεπτό έντερο και η οποία προκαλεί έκκριση από την ενδοκρινή μοίρα του παγκρέατος. Το 1964 οι Mc Intyre και Elrick, δύο ξεχωριστές ερευνητικές ομάδες, ορίζουν το incretin effect σύμφωνα με το οποίο: ‘Η χορήγηση από του στόματος γλυκόζης προκάλεσε μεγαλύτερη έκκριση ινσουλίνης από την ενδοφλεβίως χορηγούμενη γλυκόζη’.

Το 1973 έγινε η ανακάλυψη της GIP η οποία ονομάστηκε αρχικά gastric inhibitory peptide διότι διαπιστώθηκε ότι όταν χορηγούνταν σε μεγάλες δόσεις προκαλούσε μείωση της γαστρικής κινητικότητας. Αργότερα μετονομάστηκε σε glucose-dependent-insulinotropic- polypeptide διότι διαπιστώθηκε ότι είχε πολύ πιο σημαντική δράση στην γλυκοζοεξαρτώμενη έκκληση της ινσουλίνης από το πάγκρεας.

Το 1986 ο Nauck Michael απέδειξε ότι το incretin effect είναι μειωμένο σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔ2), ενώ το 1987 επιβεβαιώθηκε η ύπαρξη της 2ης πεπτιδικής ορμόνης του συστήματος GLP-1 (glucagon like peptide-1) στους ανθρώπους.

Πήρε το όνομα αυτό λόγω της χημικής ομοιότητας που έχει με την γλυκαγόνη. Το 1995 ανακαλύπτεται η διπεπτιδύλ-πεπτιδάση-4 (DPP-4) το ένζυμο που απενεργοποιεί την GIP και την GLP-1 λίγα μόλις λεπτά μετά την απελευθέρωσή τους στην κυκλοφορία.

Οι ανακαλύψεις αυτές οδήγησαν σε σκέψεις για τη δημιουργία παραγόντων για τη θεραπεία του ΣΔ2 (αναστολείς DPP-4, incretin mimetics) αφού ήταν ήδη γνωστή η αδυναμία του συστήματος στον ΣΔ2.

Οι δράσεις των ινκρετινών και η αναστολή της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης-4

Οι ινκρετίνες είναι ορμόνες που εκκρίνονται από το λεπτό έντερο στην κυκλοφορία του αίματος σε ανταπόκριση στην πρόσληψη τροφής, ειδικά υδατανθράκων. Μεταξύ άλλων λειτουργιών, οι ινκρετίνες ρυθμίζουν την έκκριση ινσουλίνης και γλυκαγόνης. Όταν εκκριθούν οι ινκρετίνες μπορούν να ασκήσουν διάφορες μεταβολικές επιδράσεις όπως επιβράδυνση της γαστρικής κένωσης και αναστολή της πρόσληψης τροφής, καθώς και ρύθμιση αρκετών ενεργειακών συστημάτων.

Ζωικά μοντέλα υποδεικνύουν ότι οι ινκρετίνες εμπλέκονται επίσης στον πολλαπλασιασμό των β κυττάρωνκαι στην αναστολή της απόπτωσης των β κυττάρων.

Η οικογένεια των ινκρετινών περιλαμβάνει τα πολυπεπτίδια που προέρχονται από το έντερο, το GLP-1 και το GIP. Αυτά τα δύο πολυπεπτίδια έχει διαπιστωθεί πως έχουν την κυρίαρχη δράση για την έκκριση της ινσουλίνης (incretin effect) και την καταστολή της έκκρισης της γλυκαγόνης από το πάγκρεας σαν ανταπόκριση στην τροφή.

Το GLP-1 συντίθεται σε εξειδικευμένα ενδοκρινικά L-κύτταρα που βρίσκονται στον περιφερικό εντερικό βλεννογόνο και το Ν άκρο της αλληλουχίας των αμινοξέων του GLP-1 αλληλεπιδρά με το κύριο προσδετικό μέρος του υποδοχέα GLP-1 στα παγκρεατικά α και β κύτταρα.

Το GIP συντίθεται στα Κ κύτταρα του εγγύς εντερικού βλεννογόνου και το Ν άκρο της αλληλουχίας των αμινοξέων είναι παρόμοιο με αυτό του GLP-1 στο ότι προσδένεται με τον υποδοχέα GIP στα παγκρεατικά α και β κύτταρα.

Η γαστρεντερική επίδραση των ινκρετινών

Η επίδραση των ινκρετινών (γνωστή επίσης ως άξονας των ινκρετινών) αναφέρεται στην ενίσχυση της ανταπόκρισης της ινσουλίνης στη γλυκόζη όταν παρέχεται από το στόμα σε αντίθεση με την ενδοφλέβια. Αυτή η επίδραση αποδείχθηκε σε μη διαβητικά άτομα από τους Nauck et al, που απέδειξαν ότι ενώ η φόρτιση με γλυκόζη από το στόμα ακολουθείτο από μια ισχυρή αύξηση στα επίπεδα της ινσουλίνης στο πλάσμα, η έκκριση της ινσουλίνης μετά από ισογλυκαιμική ενδοφλέβια έγχυση ήταν σημαντικά μικρότερη.

Αυτή η διαφορά αποδίδεται στη δραστηριότητα των ινκρετινών που εκκρίνονται στο έντερο παρουσία τροφής αλλά όχι όταν η γλυκόζη χορηγείται παρεντερικά. Η επίδραση των ινκρετινών επομένως αναφέρεται στη διαφορά στο μέγεθος της έκκρισης ινσουλίνης που παρατηρείται μετά την πρόσληψη γλυκόζης από το στόμα σε σύγκριση με αυτή που παρατηρείται μετά από μια ισογλυκαιμική ενδοφλέβια έγχυση.

Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι οι ινκρετίνες και όχι απλώς οι άμεσες δράσεις της γλυκόζης, επηρεάζουν την εκκριτική ανταπόκριση της ινσουλίνης.

Επιδράσεις του GLP-1 και του GIP σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2

Σε ασθενείς με ΣΔ2 παρατηρούνται ελαττωμένες συγκεντρώσεις ενεργού GLP-1, ενώ το GIP το οποίο είναι σε φυσιολογικά επίπεδα είναι μη δραστικό. Αυτή η διαταραχή επιδεινώνει τα ελλείμματα της έκκρισης ινσουλίνης και γλυκαγόνης που είναι χαρακτηριστικά του ΣΔ2, καθώς το GLP-1 και το GIP φυσιολογικά δρουν για να διεγείρουν την ευαίσθητη στη γλυκόζη έκκριση ινσουλίνης και για να καταστείλουν την έκκριση γλυκαγόνης.

Σε μια μελέτη των Zander et al χορήγησαν σε 19 ασθενείς με ΣΔ2 συνεχή υποδόρια έγχυση GLP-1 για 6 εβδομάδες με σκοπό να μελετήσουν τις μεταβολικές επιδράσεις της χορήγησης του GLP-1 στον ΣΔ2. Η έγχυση του GLP-1 βελτίωσε την εξαρτώμενη από τη γλυκόζη έκκριση ινσουλίνης, ελάττωσε τη συγκέντρωση της γλυκαγόνης στο πλάσμα και ελάττωσε τα επίπεδα της γλυκόζης στο πλάσμα τόσο κατά τη νηστεία όσο και μετά τα γεύματα καθώς και τα επίπεδα της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c).

Επίσης οδήγησε σε βελτιωμένη ευαισθησία των α και β κυττάρων στη γλυκόζη, ανέστειλε τη γαστρική κένωση και ελάττωσε την όρεξη και την πρόσληψη τροφής. Οι εξαρτώμενες από τη γλυκόζη επιδράσεις του GLP-1 στην ανταπόκριση της ινσουλίνης και της γλυκαγόνης έχουν αποδειχθεί σε μία μελέτη ασθενών με ΣΔ2 και πτωχό μεταβολικό έλεγχο.

Η μελέτη απέδειξε ότι 4 ώρες από την έναρξη της αγωγής με GLP-1 τα επίπεδα της γλυκόζης στο πλάσμα ελαττώθηκαν σημαντικά (p<0.05) στα φυσιολογικά επίπεδα νηστείας.

Αρχικά τα επίπεδα της ινσουλίνης (όπως αντανακλάται από τα αυξημένα επίπεδα του C-πεπτιδίου) αυξήθηκαν σημαντικά (p<0.05) και τα επίπεδα της γλυκαγόνης ελαττώθηκαν σημαντικά αλλά καθώς τα επίπεδα της γλυκόζης ελαττώθηκαν στο φυσιολογικό εύρος και τα δύο επέστρεψαν στα αρχικά.

Τα επίπεδα γλυκόζης παρέμειναν σταθερά παρά τη συνεχιζόμενη έγχυση του GLP-1. Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι το GLP-1 δε δρα μόνο με ευαίσθητο στη γλυκόζη τρόπο για να αποκαταστήσει την ανταπόκριση της ινσουλίνης και της γλυκαγόνης σε ασθενείς με ΣΔ2, αλλά επίσης ότι η ελάττωση των επιπέδων της γλυκαγόνης μπορεί από μόνη της να παίζει ένα ρόλο στην ομαλοποίηση των επιπέδων της γλυκόζης πλάσματος.

Αν και η άμεση επίδραση της γλυκόζης και η αύξηση των συγκεντρώσεων ινσουλίνης μπορούν να εξηγήσουν ορισμένες από τις επιδράσεις στη γλυκαγόνη, η συγκέντρωση της γλυκαγόνης ήταν χαμηλή ακόμη και σε ασθενείς στους οποίους η ινσουλίνη και το C-πεπτίδιο αυξήθηκαν ελάχιστα.

Είναι επομένως πιθανό να εξαχθεί το συμπέρασμα ότι η ικανότητα του GLP-1 να ομαλοποιεί τη γλυκόζη του πλάσματος σχετίζεται, τουλάχιστον κατά ένα μέρος, με την ικανότητά του να αναστέλλει την έκκριση γλυκαγόνης από τα α κύτταρα του παγκρεατικού νησιδίου.

Επιδράσεις του GLP-1 στον πολλαπλασιασμό των β κυττάρων

Προκλινικές ενδείξεις υποδεικνύουν ότι επιπλέον της βελτίωσης της ανοχής της γλυκόζης το GLP-1 μπορεί επίσης να προάγει τον πολλαπλασιασμό των υπαρχόντων β κυττάρων, την αύξηση του μεγέθους των νησιδίων και τη διαφοροποίηση των προγονικών κυττάρων των νησιδίων του ανθρώπου σε κύτταρα που παράγουν ινσουλίνη.

Σε συμφωνία με όλα αυτά τα ευρήματα είναι η παρατήρηση ότι οι ποντικοί στους οποίους λείπουν οι υποδοχείς GLP-1 έχουν δυσανεξία στη γλυκόζη και έχουν λιγότερα β κύτταρα. Πειράματα με αρουραίους Zucker, ένα ζωικό μοντέλο για το διαβήτη, υποδεικνύουν ότι η ωφέλιμη επίδραση του GLP-1 στη χρόνια λειτουργία των β κυττάρων αντανακλά μια αύξηση στην αντιγραφή των κυττάρων και μια ελάττωση του κυτταρικού θανάτου.

Η χορήγηση του GLP-1 προκάλεσε σημαντική αύξηση της μάζας των β κυττάρων (1.6 φορές), αύξηση στον αριθμό των ενεργά διαιρούμενων β κυττάρων και ελάττωση στον αριθμό των αποπτωτικών β κυττάρων. Αυτή η επίδραση δεν έχει ακόμη αποδειχθεί στους ανθρώπους.

Οι ινκρετίνες και η διπεπτιδυλική πεπτιδάση-4

Η διπεπτιδυλική πεπτιδάση-4 (DPP-4) είναι μια σερινική πρωτεάση που κατανέμεται ευρέως σε όλο το σώμα. Το ένζυμο δρα για να εξουδετερώσει ολιγοπεπτίδια που εκφράζονται σε ιστούς διασπώντας δύο αμινοξέα από το Ν άκρο. Τα πεπτίδια-στόχοι για τη DPP-4 στο έντερο περιλαμβάνουν το GLP-1 και το GIP.

Ως αποτέλεσμα της διάσπασης από το DPP-4, περισσότερο από το 50% του κυκλοφορούντος GLP-1 εξουδετερώνεται σε 1-2 λεπτά, ενώ ο χρόνος ημίσειας ζωής του GIP είναι περίπου 7 λεπτά. Αυτές οι επιδράσεις στο GLP-1 και στο GIP έχει αποδειχθεί ότι παίζουν σημαντικό ρόλο στη δράση των ινκρετινών και στην ομοιόσταση της γλυκόζης.

Η αναστολή της DPP-4 και η χορήγηση GLP-1 αναλόγων ως θεραπεία του ΣΔ2

Με την ανακάλυψη της βλάβης που υπάρχει στον άξονα των ινκρετινών στο ΣΔ2 ήδη από την δεκαετία του 80, υπήρχαν οι σκέψεις παραγωγής και χορήγησης GLP-1 στους ασθενείς αυτούς σαν θεραπεία. Το πρόβλημα με το GLP-1 ήταν ότι λόγω της ταχείας απόσυρσής του από την κυκλοφορία θα έπρεπε να χορηγείται αμέσως μετά από κάθε γεύμα ενέσιμα λόγω της πεπτιδικής του μορφής.

Αυτό οδήγησε στη σκέψη της κατασκευής ενός αναλόγου GLP-1 το οποίο να μην καταστέλλεται από την DPP-4 άμεσα ώστε να μπορεί να δρα για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα και να μην αναγκάζεται ο ασθενής να κάνει ενέσεις μαζί με κάθε γεύμα, κάτι που δεν θα διέφερε και πολύ από την εντατικοποιημένη χορήγηση της ινσουλίνης.

Αυτό επετεύχθη τελικά και ήδη σήμερα έχουμε την εξενατίδη, ένα ενέσιμο ανάλογο της GLP-1.

Ο ρόλος της DPP-4 στην ταχεία εξουδετέρωση του ενδογενούς GLP-1 δημιούργησε τη βάση για την υπόθεση ότι η αναστολή αυτής της πρωτεάσης μπορεί να επιτρέψει στο GLP-1 να αποφύγει την εξουδετέρωση. Στον ΣΔ2 η ελαττωμένη ανταπόκριση των ινκρετινών στη γλυκόζη προκαλεί μια ανισορροπία στην αναλογία ινσουλίνης/γλυκαγόνης, με ελάττωση της έκκρισης ινσουλίνης και ακατάλληλη αύξηση στην έκκριση γλυκαγόνης εξαιτίας διαταραχής της δραστηριότητας των α και β κυττάρων.

Αναστέλλοντας την DPP-4, η δραστηριότητα των ινκρετινών μπορεί να παραταθεί, οδηγώντας σε αυξημένα επίπεδα ενεργών ινκρετινών.

Ως αποτέλεσμα, η ανισορροπία ινσουλίνης/γλυκαγόνης μπορεί να διορθωθεί ώστε η έκκριση ινσουλίνης από τα β κύτταρα να αυξηθεί και η έκκριση γλυκαγόνης από τα α κύτταρα να κατασταλεί. Αυτή η βελτιωμένη δράση των νησιδίων οδηγεί σε βελτιωμένο γλυκαιμικό έλεγχο.

Αυτή ήταν η βάση για την ανάπτυξη των DPP-4 αναστολέων και ήδη σήμερα κυκλοφορούν δύο σκευάσματα DPP-4 αναστολέων, η βιλνταγλιπτίνη και η σιταγλιπτίνη. Οι ουσίες αυτές είναι ισχυροί και αναστρέψιμοι αναστολείς της DPP-4.

Μέσω της αναστολής της DPP-4 παρατείνουν τη δραστηριότητα των ινκρετινών, αυξάνοντας κατά συνέπεια τη δράση τους στα παγκρεατικά α και β κύτταρα σε ασθενείς με ΣΔ2 για την βελτίωση του γλυκαιμικού έλεγχου.

Σε ζωικά μοντέλα, η βιλνταγλιπτίνη επίσης εμφανίζεται να έχει την ικανότητα βελτίωσης της λειτουργίας των β κυττάρων. Η προοδευτική διαταραχή της λειτουργίας των β κυττάρων που παρατηρείται στον ΣΔ2 συνοδεύεται από απώλεια της μάζας των β κυττάρων που σε μεγάλο βαθμό οφείλεται στην αυξημένη απόπτωση.

Επομένως, ένα επιθυμητό γνώρισμα για ένα αντιδιαβητικό παράγοντα είναι η ικανότητα να βελτιώνει τη μάζα των β κυττάρων. Σε μία μελέτη αρουραίων ηλικίας 48 ωρών που έλαβαν

έκδοχα (εικονικό φάρμακο) ή βιλνταγλιπτίνη (60 mg/kg από το στόμα),16 η βιλνταγλιπτίνη βελτίωσε σημαντικά τη μάζα των β κυττάρων διεγείροντας την αντιγραφή και αναστέλλοντας την απόπτωση. Η ίδια επίδραση δεν έχει προς το παρόν αποδειχθεί στους ανθρώπους.

Οι μελέτες και η μέχρι στιγμής εμπειρία από τη χρήση τόσο της GLP-1 mimetic εξενατίδης, όσο και των DPP-4 αναστολέων βιλνταγλιπτίνης και σιταγλιπτίνης, μας έχουν δείξει ότι είναι αρκετά αποτελεσματικά φάρμακα στη μείωση της HbA1c με σημαντικά πλεονεκτήματα, όπως τη μη αύξηση του σωματικού βάρους ή και τη μείωσή του σε κάποιες περιπτώσεις (εξενατίδη) αλλά και τη σπάνια εμφάνιση υπογλυκαιμικών επεισοδίων.

Επιπλέον, μέχρι στιγμής δεν έχουν αναφερθεί σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες εκτός από κάποιες γαστρεντερικές ενοχλήσεις από την εξενατίδη.

Πηγές: Γρηγόρης Ρομπόπουλος, Ιατρός Ενδοκρινολόγος