Η κατανόηση του πώς ακριβώς ενεργοποιείται ο υποδοχέας ανδρογόνων έχει σημαντικό κλινικό αντίκτυπο στον προσδιορισμό των ασθενών που θα ωφεληθούν περισσότερο από τα υπάρχοντα φάρμακα και παρέχει μια βάση για την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών προσεγγίσεων. Οι παραλλαγμένες μορφές του υποδοχέα ανδρογόνων έχουν αναγνωριστεί με τη χρήση εργαστηριακών μοντέλων καρκίνου του προστάτη. Αυτές οι παραλλαγές δημιουργούνται μέσω σωματικής μετάλλαξης ή ανώμαλου ματίσματος του RNA και κωδικοποιούν υποδοχείς που στερούνται το C-τερματικό τομέα, στον οποίο συνδέονται τα ανδρογόνα (η δραστικότητα της αμπιρατερόνης και της ενζαλουταμίδης εξαρτάται από την παρουσία του C-τερματικού τομέα του ανδρογόνου υποδοχέα). Είναι αξιοσημείωτο ότι αντί της απώλειας λειτουργίας του, διάφορες παραλλαγές υποδοχέα ανδρογόνου -. συμπεριλαμβανομένης και της πλέον κυρίαρχης παραλλαγής ματίσματος 7 - κωδικοποιούν ισομορφές πρωτεΐνης που ενεργοποιούν την οδό του υποδοχέα ανδρογόνου απουσία των ανδρογόνων.

Αν και οι περισσότεροι καρκίνοι του προστάτη ανταποκρίνονται αρχικά στην καταστολή των ανδρογόνων, η εξέλιξη της νόσου προς μια κατάσταση που ονομάζεται ορμονοάντοχος καρκίνος του προστάτη είναι σχεδόν αναπόφευκτη. Έχει σημασία ότι η εξέλιξη συνοδεύεται από την επανέναρξη της δραστηριότητας του υποδοχέα ανδρογόνων. Έρευνα στην οποία καθορίζονταν οι μηχανισμοί που συμβάλλουν στην επανενεργοποίηση των υποδοχέων ανδρογόνων υποστήριξε την ανάπτυξη της αμπιρατερόνης, ενός αναστολέα κυτοχρώματος P450 17A1 (CYP17A1) ικανού να επιφέρει περαιτέρω καταστολή των ενδονεοπλασματικών ανδρογόνων, και της ενζαλουταμίδης, ισχυρού ανταγωνιστή του συνδέτη υποδοχέων ανδρογόνων. Μολονότι και τα δύο φάρμακα παρατείνουν την επιβίωση η αντίσταση αναπτύσσεται ουσιαστικά σε όλους τους ασθενείς και συνοδεύεται από συνεχή σηματοδότηση υποδοχέα ανδρογόνου Νέα κλινικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι τα ποσοστά ανταπόκρισης σε κάθε φάρμακο μειώνονται μετά από προηγούμενη έκθεση σε άλλο φάρμακο, γεγονός που υποδηλώνει ένα βαθμό διασταυρούμενης αντίστασης που βασίζεται σε απροσδιόριστους μηχανισμούς.

Ο Εμμανουήλ Αντωναράκης και οι συνεργάτες του παρουσίασαν στο ‘’NEJM’’ σημαντικότατα κλινικά δεδομένα που επικυρώνουν τη σημασία των παραλλαγών των υποδοχέων ανδρογόνων στον έλεγχο της αντίστασης στη θεραπεία. Καταλήγουν σε μια εξέταση αίματος που ανιχνεύει την παρουσία του υποδοχέα ανδρογόνων AR-V7 στα κυκλοφορούντα καρκινικά κύτταρα και η οποία θα μπορούσε να προβλέψει την αντίσταση στην αμπιρατερόνη και την ενζαλουταμίδη σε άνδρες με προχωρημένο καρκίνο του προστάτη. Ο επικεφαλής συγγραφέας κ. Αντωναράκης σημειώνει ότι «μέχρι σήμερα (οι επιστήμονες) δεν ήταν σε θέση να προβλέψουν ποιοι ασθενείς δεν θα ανταποκρίνονταν σε αυτές τις θεραπείες," προσθέτοντας ότι η χρήση του AR-V7 ως βιοδείκτη, πιθανώς να μας "επιτρέψει να κατευθύνουμε τους ασθενείς που είναι θετικοί στο τεστ ... προς άλλους τύπους θεραπείας συντομότερα, εξοικονομώντας χρόνο και χρήματα, αποφεύγοντας ανώφελες θεραπείες. "

Στη μελέτη, οι ερευνητές εξέτασαν την έκφραση AR-V7 σε καρκινικά κύτταρα από 31 άνδρες ασθενείς που έλαβαν θεραπεία αμπιρατερόνης και 31 άνδρες ασθενείς που έλαβαν θεραπεία ενζαλουταμίδης μετά την εκδήλωση μεταστατικού ορμονοάντοχου καρκίνου του προστάτη. Οι ερευνητές εξέτασαν τις σχέσεις μεταξύ της κατάστασης AR-V7 και του κύριου τελικού σημείου του ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA), τα ποσοστά ανταπόκρισης, καθώς και τα δευτερεύοντα τελικά σημεία του PSA, την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), την κλινική ή ακτινολογική PFS και τη συνολική επιβίωση.

Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι το 19 τοις εκατό και 39 τοις εκατό των ασθενών στις ομάδες της αμπιρατερόνης και της ενζαλουταμίδης, αντίστοιχα, εμφάνισαν ανιχνεύσιμο AR-V7 στα κυκλοφορούντα καρκινικά κύτταρα, και ότι κανένας από αυτούς τους ασθενείς δεν ανταποκρίθηκε στη θεραπεία, βάσει των ποσοστών ανταπόκρισης PSA. Εν τω μεταξύ, στους ασθενείς που εξετάσθηκαν αρνητικά για AR-V7, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το 68 τοις εκατό των ανδρών που έλαβαν αμπιρατερόνη και το 53 τοις εκατό από αυτούς που έλαβαν ενζαλουταμίδη παρουσίασαν απόκριση PSA στη θεραπεία. Επιπλέον, τα επίπεδα του PSA σε επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, η κλινική ή ακτινολογική επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) και η συνολική επιβίωση ήταν στο σύνολό τους, χαμηλότερα μεταξύ των AR-V7 θετικών ασθενών, με τη σχέση μεταξύ της έκφρασης AR-V7 και της αντίστασης στα φάρμακα να διατηρείται ακόμη και μετά την προσαρμογή για πλήρη έκφραση του υποδοχέα ανδρογόνων mRNA, αναφέρουν οι ερευνητές. Οι συγγραφείς συμπέραναν ότι το AR-V7 μπορεί να «ανιχνευθεί αξιόπιστα στα κυκλοφορούντα καρκινικά κύτταρα και ότι [ο βιοδείκτης] φαίνεται να σχετίζεται με την αντίσταση» σε αμφότερες τις θεραπείες. Ωστόσο, προειδοποίησε ότι τα αποτελέσματα θα πρέπει να επαληθευτούν κατόπιν έρευνας μεγαλύτερης κλίμακας.

 

Ειδήσεις υγείας σήμερα
Kρατά δυνάμεις και ποντάρει στα προϊόντα non-Covid η Pfizer
Γιατί πονά το σώμα μου
Ο θυμός αυξάνει τον μακροπρόθεσμο κίνδυνο καρδιοπάθειας [μελέτη]