Η Sanofi και η Regeneron Pharmaceuticals, Inc. ανακοίνωσαν ότι η πιλοτική κλινική μελέτη Φάσης 3 LIBERTY ASTHMA QUEST σχετικά με το dupilumab σε έναν ευρύ πληθυσμό ασθενών με μη ελεγχόμενο επίμονο άσθμα πέτυχε τα δύο πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία της. Το Dupilumab, σε συνδυασμό με καθιερωμένες θεραπείες, μείωσε τις σοβαρές κρίσεις άσθματος (εξάρσεις) και βελτίωσε την πνευμονική λειτουργία. Την 52η εβδομάδα, στην ομάδα δοσολογικού σχήματος 300 mg, το dupilumab μείωσε τις σοβαρές κρίσεις άσθματος κατά 46% στον συνολικό πληθυσμό, κατά 60% στους ασθενείς με 150 ή περισσότερα ηωσινόφιλα κύτταρα/μl και κατά 67% στους ασθενείς με 300 ή περισσότερα ηωσινόφιλα κύτταρα/μl (p μικρότερο από 0,001 για όλες τις ομάδες). Τη 12η εβδομάδα, στην ομάδα δοσολογικού σχήματος dupilumab 300 mg, η μέση βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η οποία αξιολογήθηκε με βάση τον βίαια εκπνεόμενο όγκο αέρα στο πρώτο δευτερόλεπτο (FEV1), με dupilumab ήταν 130 mL (9%) στον συνολικό πληθυσμό, 210 mL (11%) στους ασθενείς με 150 ή περισσότερα ηωσινόφιλα κύτταρα/μl και 240 mL (18%) στους ασθενείς με 300 ή περισσότερα ηωσινόφιλα κύτταρα/μl (p μικρότερο από 0,001 για όλες τις ομάδες).

Οι εταιρείες σχεδιάζουν να καταθέσουν Συμπληρωματική Αίτηση για Άδεια Βιολογικού Προϊόντος (sBLA) στον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) των ΗΠΑ έως τα τέλη του τρέχοντος έτους.

"Σχεδόν ένα εκατομμύριο ενήλικες και έφηβοι στις ΗΠΑ ζουν με μη ελεγχόμενο επίμονο άσθμα και  εξακολουθούν να παρουσιάζουν σοβαρές κρίσεις άσθματος παρότι ακολουθούν εντατική αγωγή καθιερωμένων θεραπειών," δήλωσε ο κ. George D. Yancopoulos, M.D., Ph.D., President and Chief Scientific Officer της Regeneron. "Το Dupilumab έχει πλέον δείξει θετικά αποτελέσματα τελικού σταδίου σε δύο σοβαρές αλλεργικές νόσους – άσθμα και ατοπική δερματίτιδα – με ισχυρή αποτελεσματικότητα και μία εκτεταμένη βάση δεδομένων ασφάλειας. Τα αποτελέσματα αυτά συνεχίζουν να υποστηρίζουν την υπόθεσή μας ότι το μονοπάτι των IL4/IL13 αποτελεί κρίσιμο παράγοντα της αλλεργικής νόσου, και παραμένουμε αφοσιωμένοι να διερευνήσουμε περαιτέρω  το μονοπάτι των IL-4/IL-13 σε άλλες αλλεργικές νόσους." 

Τα αποτελέσματα για τις ομάδες θεραπείας με dupilumab 200 mg και 300 mg ήταν γενικά συγκρίσιμα όσον αφορά τις εξάρσεις και το FEV1. Το εύρος της απόκρισης του ασθενούς συσχετίστηκε με την αλλεργική ή ατοπική κατάσταση, όπως αποτυπώνεται στα επίπεδα ηωσινοφίλων στο αίμα και σε άλλους δείκτες. Παρατηρήθηκε μικρότερη δραστηριότητα σε ασθενείς με λιγότερα από 150 ηωσινόφιλα κύτταρα/μl. Τα συνολικά ποσοστά των ανεπιθύμητων ενεργειών, θανάτων, λοιμώξεων, επιπεφυκίτιδας, έρπητος και διακοπής θεραπείας ήταν συγκρίσιμα ανάμεσα στην ομάδα θεραπείας με dupilumab και την ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο. Οι αντιδράσεις στο σημείο έγχυσης ήταν πιο συχνές στις ομάδες θεραπείας με dupilumab, καθώς παρουσιάστηκαν στο 17% των ασθενών σε σύγκριση με το 8% των ασθενών με εικονικό φάρμακο.

"Θεωρούμε ότι θεραπείες όπως το dupilumab, που εστιάζουν σε συγκεκριμένα μοριακά μονοπάτια όπως το μονοπάτι των Th2 (βοηθητικά κύτταρα Τύπου 2) που συσχετίζεται με πολλές χρόνιες αλλεργικές νόσους, αποτελούν σημαντικούς στόχους για περαιτέρω έρευνα," δήλωσε ο κ. Elias Zerhouni, M.D., President, Global R&D, Sanofi. "Τα θετικά αποτελέσματα από αυτή τη μεγάλη δεύτερη πιλοτική μελέτη στο μη ελεγχόμενο επίμονο άσθμα, που είναι συνέχεια των θετικών αποτελεσμάτων του dupilumab στην ατοπική δερματίτιδα, ενισχύουν, κατά τη γνώμη μας, ακόμη περισσότερο αυτή την άποψη. Θα συνεργαστούμε στενά με τις υγειονομικές αρχές προκειμένου να προσφέρουμε αυτή τη νέα εφαρμογή του dupilumab στους ασθενείς που έχουν τη μεγαλύτερη ανάγκη."

Η πιλοτική μελέτη Φάσης 3 QUEST συμπεριέλαβε 1.902 ασθενείς, μεταξύ των οποίων 1.795 ενήλικες και 107 εφήβους, σε 413 κέντρα κλινικής μελέτης σε ολόκληρο τον κόσμο. Οι τέσσερις ομάδες της μελέτης περιλάμβαναν ασθενείς που λάμβαναν δοσολογικό σχήμα 200 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα με αρχική δόση φόρτισης 400 mg, δοσολογικό σχήμα 300 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα με αρχική δόση φόρτισης 600 mg, και δύο ξεχωριστές ομάδες που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν κατά τρόπο 2:1 για να λαμβάνουν ενεργό φάρμακο έναντι εικονικού φαρμάκου. Τα δύο πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία της μελέτης ήταν το ετήσιο ποσοστό σοβαρών εξάρσεων στην 52η εβδομάδα και η απόλυτη μεταβολή από την έναρξη της μελέτης στην τυπική μέτρηση της πνευμονικής λειτουργίας που αντιστοιχεί στον βίαια εκπνεόμενο όγκο αέρα στο πρώτο δευτερόλεπτο (FEV1) πριν από τη λήψη βρογχοδιασταλτικού τη 12η εβδομάδα (κάθε μεταβολή που κυμαίνεται μεταξύ 100 και 200 mL θεωρείται κλινικά σχετική). Η προκαθορισμένη αρχική ανάλυση περιλάμβανε την ιεραρχική αξιολόγηση αυτών των καταληκτικών σημείων στον συνολικό πληθυσμό, στους ασθενείς με 150 ή περισσότερα ηωσινόφιλα κύττατα/μl και στους ασθενείς με 300 ή περισσότερα ηωσινόφιλα κύτταρα/μl. Στη μελέτη, περίπου το 50% των ασθενών είχε 300 ή περισσότερα ηωσινόφιλα κύτταρα/μl και σχεδόν το 70% των ασθενών είχε 150 ή περισσότερα ηωσινόφιλα κύτταρα/μl. Τα υψηλότερα επίπεδα ηωσινόφιλων θεωρείται γενικά ότι σχετίζονται με ανεπαρκή έλεγχο του άσθματος και υψηλότερα ποσοστά εξάρσεων, όπως παρατηρήθηκε στους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο σε αυτή τη μελέτη.

Όλοι οι ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν θεραπεία μέτριας ή υψηλής δόσης εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών (ICS) και έως και δύο πρόσθετων ρυθμιστικών φαρμάκων (controller) καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης. Οι υποομάδες των ηωσινόφιλων κατηγοριοποιήθηκαν με βάση τα επίπεδα κατά την έναρξη της μελέτης.

Λεπτομερή αποτελέσματα από αυτή τη μελέτη θα υποβληθούν για παρουσίαση σε μελλοντικό ιατρικό συνέδριο. Η QUEST είναι η δεύτερη πιλοτική κλινική μελέτη στο μη ελεγχόμενο επίμονο άσθμα μετά από μία θετική πιλοτική μελέτη Φάσης 2b του dupilumab. Δεδομένα από μία άλλη κλινική μελέτη Φάσης 3 γνωστή ως VENTURE η οποία εξετάζει την ικανότητα του dupilumab να μειώνει τη χρήση από του στόματος κορτικοστεροειδών σε ασθενείς με σοβαρό άσθμα εξαρτώμενο από στεροειδή αναμένονται αργότερα στη διάρκεια του τρέχοντος έτους. Στο πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης LIBERTY ASTHMA περιλαμβάνεται επίσης και η κλινική μελέτη TRAVERSE, μία μελέτη επέκτασης για τη μακροχρόνια ασφάλεια. Η δυνητική χρήση του dupilumab για τη θεραπεία του άσθματος βρίσκεται υπό κλινική ανάπτυξη και η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητά του δεν έχουν αξιολογηθεί πλήρως από καμία ρυθμιστική αρχή.

Τον Μάρτιο του 2017, ο FDA ενέκρινε το dupilumab στις ΗΠΑ για τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής ατοπικής δερματίτιδας η οποία δεν ελέγχεται επαρκώς με συνταγογραφούμενες θεραπείες που εφαρμόζονται τοπικά.

Σχετικά με το Μη Ελεγχόμενο Επίμονο Άσθμα

Οι άνθρωποι που ζουν με μη ελεγχόμενο επίμονο άσθμα εμφανίζουν συχνά σοβαρές κρίσεις (εξάρσεις) που είναι δυνατό να οδηγήσουν σε επίσκεψη στο τμήμα επειγόντων περιστατικών, νοσηλεία και μειωμένη πνευμονική λειτουργία. Παρόλο που υπάρχουν διαθέσιμες θεραπείες, υφίσταται ανάγκη για νέα φάρμακα που προσφέρουν ολοκληρωμένο έλεγχο του άσθματος, που περιλαμβάνει διατήρηση της πνευμονικής λειτουργίας και μείωση των εξάρσεων. Το μη ελεγχόμενο επίμονο άσθμα συχνά συσχετίζεται με άλλες αλλεργικές φλεγμονώδεις νόσους Τύπου 2, όπως η ατοπική δερματίτιδα, οι ρινικοί πολύποδες, η αλλεργική ρινίτιδα, η ηωσινοφιλική οισοφαγίτιδα και οι τροφικές αλλεργίες. Η νόσος χαρακτηρίζεται από μία ανισορροπία ή υπερδραστηριότητα ορισμένων ανοσοκυττάρων (συμπεριλαμβανομένων των ηωσινόφιλων) και σηματοδοτικών πρωτεϊνών όπως οι ιντερλευκίνες. Δύο από αυτές, η Ιντερλευκίνη-4 (IL-4) και η Ιντερλευκίνη-13 (IL-13) 1-,[iii],[iv],[v] θεωρούνται κεντρικοί παράγοντες της φλεγμονώδους αντίδρασης Τύπου 2.

Σχετικά με το Κλινικό Πρόγραμμα του Dupilumab

Το Dupilumab είναι ένα πλήρως ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα το οποίο έχει σχεδιαστεί για να αναστέλλει ταυτόχρονα την υπερενεργή σηματοδότηση των κυτοκινών IL-4 και IL-13, που αποτελεί ένα από τα βασικά αίτια της αλλεργικής φλεγμονώδους αντίδρασης τύπου 2. Η Sanofi και η Regeneron μελετούν το dupilumab στο πλαίσιο ενός εκτεταμένου προγράμματος κλινικής ανάπτυξης που αφορά νόσους οι οποίες χαρακτηρίζονται από την εκδήλωση φλεγμονώδους αντίδρασης Τύπου 2, στις οποίες συγκαταλέγονται η παιδιατρική ατοπική δερματίτιδα (Φάσης 3), οι ρινικοί πολύποδες (Φάσης 3) και η ηωσινοφιλική οισοφαγίτιδα (Φάσης 2). Οι δυνητικές αυτές χρήσεις βρίσκονται υπό δοκιμή και η ασφάλεια και αποτελεσματικότητά τους δεν έχουν αξιολογηθεί από καμία ρυθμιστική αρχή. Το Dupilumab αναπτύσσεται από κοινού από τη Regeneron και τη Sanofi στο πλαίσιο μιας συμφωνίας παγκόσμιας συνεργασίας.

Το dupilumab είναι το πρώτο και μοναδικό βιολογικό φάρμακο που έχει λάβει έγκριση από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) των ΗΠΑ για τη θεραπεία ενηλίκων με μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα (ΑΔ) των οποίων η νόσος δεν ελέγχεται επαρκώς με συνταγογραφούμενες θεραπείες που εφαρμόζονται τοπικά.

Για πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με τις κλινικές μελέτες του dupilumab, επισκεφθείτε την ιστοσελίδα.