Της Σοφίας Νέτα

Με συχνότητα εμφάνισης σε περίπου μια ανά οκτακόσιες γεννήσεις, το σύνδρομο Down - ή τρισωμία 21 - είναι η συχνότερη γενετική αιτία νοητικής καθυστέρησης.

Προκύπτει από μια χρωμοσωμική ανωμαλία κατά την οποία τα κύτταρα των προσβεβλημένων ατόμων περιέχουν ένα τρίτο αντίγραφο του χρωμοσώματος 21 (1% του ανθρώπινου γονιδιώματος).

Μελέτη που διεξήχθη από τον Στυλιανό Αντωναράκη και την ομάδα του στο Τμήμα Γενετικής Ιατρικής και Ανάπτυξης της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου της Γενεύης (UNIGE) και η οποία δημοσιεύεται στο περιοδικό ''Nature'', ρίχνει φως στο πώς το επιπλέον χρωμόσωμα 21 αναστατώνει την ισορροπία ολόκληρου του γονιδιώματος, προκαλώντας μια ευρεία κλίμακα παθολογικών καταστάσεων.

Παρά τις εντατικές έρευνες, οι ακριβείς μηχανισμοί που προκαλούν τα διάφορα συμπτώματα που σχετίζονται με το σύνδρομο Down αποτελούν ακόμα μυστήριο. Σύμφωνα με μια υπόθεση που ονομάζεται "διαταραχή ισορροπίας γονιδιακής δοσολογίας", η παρουσία ενός τρίτου χρωμοσώματος 21 θα μπορούσε να επηρεάσει την έκφραση όλων των άλλων γονιδίων στο γονιδίωμα. Δηλαδή, αυτό το επιπλέον γενετικό υλικό θα μπορούσε να διαταράξει τη διαδικασία μέσω της οποίας αποκωδικοποιούνται οι πληροφορίες που μεταφέρονται στα γονίδια, και, ως εκ τούτου, θα προκαλούσε την τροποποίηση της κυτταρικής λειτουργίας.

Με βάση αυτή την υπόθεση, αρκετές ερευνητικές ομάδες έχουν προσπαθήσει, μέχρι στιγμής χωρίς επιτυχία, να προσδιορίσουν τις αλλαγές στη γονιδιακή έκφραση εντός των τρισωμικών κυττάρων και να τις αντιστοιχήσουν με τα συμπτώματα που παρατηρούνται στους ασθενείς. Ωστόσο, δεδομένου ότι το επίπεδο των περισσοτέρων γονιδιακών εκφράσεων ποικίλλει από το ένα άτομο στο άλλο, είναι εξαιρετικά δύσκολο να γίνει διάκριση μεταξύ των μεταβολών που συνδέονται αποκλειστικά με τρισωμία 21 και εκείνων που οφείλονται σε φυσικές διαφορές μεταξύ των ατόμων.

Σύγκριση μονοζυγωτικών διδύμων

Στο Πανεπιστήμιο της Γενεύης, η ομάδα του Στυλιανού Αντωναράκη είχε τη μοναδική ευκαιρία να εξετάσει τα γονιδιώματα δύο μονοζυγωτικών διδύμων με το ίδιο ακριβώς γενετικό υλικό, εκτός από ένα επιπλέον χρωμόσωμα 21, σε ένα από τα δύο δίδυμα. Πράγματι, το σφάλμα κατανομής του χρωμοσώματος 21 μπορεί να λάβει χώρα κατά τη διάρκεια μιας πρόωρης κυτταρικής διαίρεσης, μετά το διαχωρισμό σε δυο μέρη του γονιμοποιημένου ωαρίου.

Για τη σύγκριση των επιπέδων γονιδιακής έκφρασης μεταξύ των διδύμων, οι ερευνητές του Πανεπιστημίου της Γενεύης χρησιμοποίησαν υψηλής απόδοσης τεχνολογίες ανάγνωσης αλληλουχίας βάσεων και άλλα εργαλεία βιοτεχνολογίας που αναπτύσσονται στο Τμήμα Γενετικής Ιατρικής και Ανάπτυξης ή σε συνεργασία με επιστήμονες στο Στρασβούργο, τη Βαρκελώνη, το Άμστερνταμ και το Σιάτλ. Έτσι, ήταν σε θέση να εξαλείψουν ενδοατομικές διαφοροποιήσεις και να εντοπίσουν τις αλλαγές στη γονιδιακή έκφραση που οφείλονται αποκλειστικά στην τρισωμία 21.

Μικρά χρωμοσώματα, μεγάλες επιπτώσεις

Οι ερευνητές παρατήρησαν ότι η έκφραση των γονιδίων που βρίσκονται σε όλα τα άλλα χρωμοσώματα (εκτός του χρωμοσώματος 21) είχαν διαταραχθεί στα τρισωμικά κύτταρα. «Με έκπληξη διαπιστώσαμε το αποτέλεσμα», εξηγεί ο Audrey Letourneau, ο οποίος συμμετέχει στη συγγραφή της μελέτης. «Φαίνεται ότι αυτό το επιπλέον μικρό χρωμόσωμα έχει τεράστια επίδραση σε ολόκληρο το γονιδίωμα».

Σε γενικές γραμμές, τα χρωμοσώματα διαιρούνται σε περιοχές που περιέχουν γονίδια με μάλλον παρόμοια επίπεδα παραγωγής RNA. Το RNA είναι το μόριο το οποίο μεταδίδει τις πληροφορίες που περιέχονται στο DNA, πριν αυτές μεταφραστούν σε πρωτεΐνες με συγκεκριμένες λειτουργίες. Στα δίδυμα με σύνδρομο Down, οι περιοχές αυτές των γονιδίων χαρακτηρίζονται ορισμένες φορές από υπερέκφραση και άλλες φορές υποέκφραση σε σύγκριση με το υγιές δίδυμο.

Συγκρίνοντας τα αποτελέσματά τους με στοιχεία που έχουν δημοσιευθεί στο παρελθόν από άλλες ερευνητικές ομάδες, οι ερευνητές του Πανεπιστημίου της Γενεύης παρατήρησαν ότι η συγκεκριμένη οργάνωση χρωμοσωμάτων σχετίζεται με τη θέση του DNA στον πυρήνα των κυττάρων. Ως εκ τούτου, περιοχές με υπερέκφραση στο δίδυμο με σύνδρομο Down αντιστοιχούν σε τμήματα DNA που είναι γνωστό ότι αλληλεπιδρούν πρωταρχικά με την περιφέρεια του πυρήνα.

Η μελέτη αυτή δείχνει, λοιπόν, για πρώτη φορά ότι η θέση του DNA στον πυρήνα ή τα βιοχημικά χαρακτηριστικά των αλληλεπιδράσεων DNA -πρωτεϊνών στα τρισωμικά κύτταρα υπόκειται σε τροποποίηση οδηγώντας σε αλλαγές στο προφίλ γονιδιακής έκφρασης. Ο Federico Santoni, ο οποίος συμμετέχει επίσης στη συγγραφή της μελέτης αυτής, σημειώνει ότι «οι αλλαγές αυτές δεν επηρεάζουν μόνο το χρωμόσωμα 21, αλλά ολόκληρο το γονιδίωμα.

Η παρουσία περίπου 1% επιπλέον γενετικού υλικού στα τρισωμικά κύτταρα τροποποιεί τη λειτουργία ολόκληρου του γονιδιώματος, και διαταράσσει τη γενική ισορροπία της γονιδιακής έκφρασης». «Θα μπορούσαμε να συγκρίνουμε την κατάσταση αυτή με την κλιματική αλλαγή», προσθέτει ο καθηγητής Αντωναράκης. "Ακόμη και αν η θερμοκρασία αυξηθεί μόνο κατά έναν ή δύο βαθμούς, θα βρέξει πολύ λιγότερο στους τροπικούς, και πολύ περισσότερο στις εύκρατες ζώνες. Η παγκόσμια κλιματική ισορροπία μπορεί έτσι να διαταραχθεί από ένα μικρό στοιχείο».

Η μελέτη αυτή ανοίγει το δρόμο για ένα νέο τρόπο κατανόησης των μοριακών μηχανισμών που εξηγούν τα συμπτώματα του συνδρόμου Down. Η ομάδα του Πανεπιστημίου της Γενεύης θα συνεχίσει τώρα την έρευνά της προς την κατανόηση των εν κινδύνω μοριακών μηχανισμών, και τη σύνδεση της διαταραγμένης γονιδιακής έκφρασης με τους φαινοτύπους που σχετίζονται με το σύνδρομο Down.

Ο τελικός στόχος αυτής της έρευνας είναι να βρεθούν τρόποι επαναφοράς και αντιμετώπισης της απορύθμισης της γονιδιακής έκφρασης των κυττάρων με στόχο να διορθωθούν οι κυτταρικές ανωμαλίες σε αυτή τη νόσο. Η πρόοδος στον τομέα αυτό θα μπορούσε επίσης να εφαρμοστεί και σε άλλες παθήσεις που χαρακτηρίζονται από διαταραχή της ισορροπίας του γονιδιώματος.

Η μελέτη, η οποία διήρκεσε αρκετά χρόνια, επιχορηγήθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Επιστημών της Ελβετίας (FNS) και το Ευρωπαϊκό Συμβούλιο Έρευνας (ERC).

Ειδήσεις υγείας σήμερα
ΕΜΑ: Θετική γνωμοδότηση για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας σε 8 φάρμακα - Ποια είναι
Αιμορροφιλία Α: Θετική γνωμοδότηση  για θεραπεία από την Επιτροπή Φαρμάκων για Ανθρώπινη Χρήση
Η Αγγειοχειρουργική Εταιρεία για τη νοσηλεία και τον θάνατο του Δ. Καλλιάνου