Υπάρχουν ειδικές καταστάσεις στις οποίες πρέπει να δοθεί ιδιαίτερη προσοχή σε κάθε συζήτηση που αφορά στη φυματίωση. Παρακάτω ανασκοπούνται μερικές απ’ αυτές.

Συνυπάρχουσα HIV λοίμωξη

Η φυματίωση είναι η πλέον συχνή ευκαιριακή λοίμωξη στο AIDS και αυξάνει τόσο τη νοσηρότητα όσο και τη θνητότητα των πασχόντων. Ο κίνδυνος θανατηφόρας έκβασης είναι δύο έως τέσσερις φορές μεγαλύτερος σε πάσχοντες από HIV λοίμωξη με συνυπάρχουσα φυματίωση ανεξάρτητα από τον αριθμό των CD4+ κυττάρων.

Από την άλλη πλευρά η λοίμωξη από τον ιό HIV είναι ο σημαντικότερος παράγοντας εμφάνισης ενεργού φυματίωσης και οι πάσχοντες από AIDS παρουσιάζουν υψηλό κίνδυνο πρωτοπαθούς φυματίωσης, αναζωπύρωσης και εξωγενούς αναμόλυνσης.

Υπολογίστηκε ότι 40-50% όλων των νέων περιστατικών φυματίωσης στην Αφρική αφορούν σε μολυσμένα με HIV άτομα, γι αυτό στα κράτη της νοτιοανατολικής Αφρικής. όπως η Μποτσουάνα, παρατηρείται αύξηση της επίπτωσης της φυματίωσης παρά την εισαγωγή νέων βραχυχρόνιων θεραπευτικών σχημάτων υπό άμεση επίβλεψη υγειονομικού προσωπικού (DOT).

Η χρησιμοποίηση της ισχυρής συνδυασμένης θεραπείας έναντι του ρετροϊού (HAART) έχει μειώσει τον κίνδυνο εξέλιξης της HIV λοίμωξης σε AIDS και έχει αυξήσει την επιβίωση των ασθενών με μεικτή HIV-TBC λοίμωξη. Όμως η συνδυασμένη θεραπεία HAART και αντι-TBC οδηγεί συχνά σε αύξηση της τοξικότητας των φαρμάκων, μεταβολή της αποτελεσματικότητάς τους και παράδοξες αντιδράσεις.

Ο χρόνος έναρξης της HAART σε ασθενείς με φυματίωση είναι κρίσιμος. Γενικά οι πάσχοντες από μεικτή λοίμωξη με σοβαρή ανοσοκαταστολή πρέπει να αρχίζουν με HAART όσο το δυνατόν ταχύτερα για να μειωθεί η νοσηρότητα και η θνησιμότητα.

Σε μελέτη που διεξήχθη στη Μεγάλη Βρεταννία η έγκαιρη έναρξη HAART σε ασθενείς με HIV λοίμωξη που νόσησαν από φυματίωση οδήγησε σε σημαντική ελάττωση του φορτίου του ιού και της θνητότητας ιδιαίτερα στους ασθενείς με απόλυτο αριθμό CD4+ κυττάρων μικρότερο των 100 /μl.

Όμως στην ίδια μελέτη η ταυτόχρονη έναρξη HAART και αντιφυματικής θεραπεία αύξησε τη συχνότητα εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών.

Παίρνοντας ως βάση τα προαναφερθέντα η συνήθης τακτική που ακολουθείται σήμερα σ’ αυτές τις περιπτώσεις είναι η ακόλουθη:

  1. Αν σε ασθενείς που βρίσκονται ήδη υπό θεραπεία με HAART διαγνωσθεί φυματίωση χορηγείται αντιφυματική θεραπεία και παράλληλα συνεχίζεται η HAART.
  2. Ασθενείς που δεν υποβάλλονται σε HAART με απόλυτο αριθμό CD4+ κυττάρων άνω των 100 /μl αρχίζουν συνδυασμένη αντιφυματική θεραπεία και μετά την αρχική δίμηνη φάση προστίθεται HAART.
  3. Για τους ασθενείς που δεν βρίσκονται υπό HAART με αριθμό CD4 μικρότερο των 100 /μl η έναρξη αντι-TBC αγωγής ακολουθείται από έναρξη HAART μέσα σε διάστημα 2 εβδομάδων.

Υπάρχει σημαντικού βαθμού αλληλεπίδραση αντιρετροϊκών με τα αντιφυματικά ιδιαίτερα της ομάδας των ριφαμυκινών. Η συνδυασμένη χορήγηση ριφαμπικίνης και εφαβιρένζης (efavirenz) θεωρείται γενικά ότι είναι ασφαλής, αν και η δόση της εφαβιρένζης πρέπει να αυξηθεί σε 800 mg την ημέρα.

Η ριφαμπικίνη μπορεί επίσης να συγχορηγηθεί με τους συνδυασμούς ριτοναβίρης/σακιναβίρης (ritonavir/saquinavir). Αντί της ριφαμπικίνης μπορεί να χορηγηθεί ριφαβουτίνη (rifabutin) 150-300 mg ημερησίως. Εάν η ριφαβουτίνη συγχορηγηθεί με ενισχυμένα σχήματα αναστολέα πρωτεάσης που περιέχουν ριτοναβίρη η δοσολογία της ριφαβουτίνης μειώνεται σε 150 mg δύο ή τρεις φορές την εβδομάδα.

Αντίθετα αν η ριφαβουτίνη συγχορηγηθεί με εφαμιρένζη η δόση της πρέπει να αυξηθεί σε 450-600 mg ημερησίως. Αν και έχει συζητηθεί η πιθανότητα εφαρμογής αντιφυματικής θεραπείας χωρίς ριφαμυκίνες σε μολυσμένους από HIV ασθενείς αυτά τα σχήματα δεν θεωρούνται αρκετά αποτελεσματικά γι αυτό γενικά δεν συνιστώνται.

Σε μερικές χώρες αντικαθιστούν τη φάση συνέχισης (μετά το 1ο δίμηνο) του τυπικού αντιφυματικού σχήματος με χορήγηση ισονιαζίδης και εθαμβουτόλης επί 6μηνο για να αποφύγουν τις περιγραφείσες αλληλεπιδράσεις των φαρμάκων, όμως όλες οι διαθέσιμες μελέτες δείχνουν ότι αυτά τα σχήματα έχουν μικρότερη αποτελεσματικότητα από εκείνα που περιέχουν ριφαμυκίνες.

Εξ άλλου επειδή παρατηρήθηκαν υψηλά ποσοστά υποτροπών και ανάπτυξη αντοχής στη ριφαμπικίνη πρέπει να αποφεύγονται τα σχήματα διαλείπουσας χορήγησης αντιφυματικών σε ασθενείς μολυσμένους με HIV.

Παράδοξες αντιδράσεις ή φλεγμονώδεις αντιδράσεις ανοσιακής αναδόμησης ( IRIS )

Μερικές φορές μετά την έναρξη αντιφυματικής θεραπείας παρουσιάζεται παροδική επιδείνωση των συμπτωμάτων και των παθολογικών ευρημάτων της φυματίωσης, οι ούτω καλούμενες παράδοξες αντιδράσεις ή φλεγμονώδεις αντιδράσεις ανοσιακής αναδόμησης (immune reconstitution inflammatory reactions, IRIS).

Οι παράδοξες αντιδράσεις είχαν περιγραφεί από την προ-HIV εποχή, αλλά η συχνότητά τους είναι πολύ υψηλότερη στους HIV θετικούς ασθενείς και από ορισμένες έρευνες φαίνεται ότι εμφανίζονται συχνότερα σε ασθενείς υπό ταυτόχρονη HAART και αντι-TBC αγωγή.

Η αιτία των παράδοξων αντιδράσεων δεν είναι ξεκάθαρη, αλλά συνήθως αυτές αποδίδονται σε ανασυγκρότηση των ανοσοαντιδράσεων του ξενιστή και ενίσχυση των φλεγμονωδών διεργασιών μετά την έναρξη αντιφυματικής και αντιρετροϊκής αγωγής.

Οι παράδοξες αντιδράσεις εμφανίζονται σε 7-36% των μολυσμένων με HIV φυματικών, συχνότερα λίγες εβδομάδες μετά την έναρξη HAART και ενώ ήδη βρίσκονται υπό αντιφυματική αγωγή. Είναι συχνότερες σε ασθενείς με εξωπνευμονική φυματίωση ή/και με χαμηλό αριθμό CD4+ λεμφοκυττάρων και σε όσους υποβάλλονται σε σχήματα HAART που περιλαμβάνουν αναστολέα πρωτεάσης.

Μερικές από τις πλέον συνήθεις παράδοξες αντιδράσεις είναι ο πυρετός, η διόγκωση λεμφαδένων και η επιδείνωση των ευρημάτων στην ακτινογραφία θώρακος.

Κάθε κλινική επιδείνωση μπορεί να θεωρηθεί ως IRIS, μόνο αφού προηγουμένως αποκλειστούν η ελλιπής συμμόρφωση του ασθενή, η δυσαπορρόφηση, η ανθεκτική στα φάρμακα φυματίωση, η αντίδραση σε φάρμακα και η παρουσία άλλων ευκαιριακών λοιμώξεων ή νεοπλασιών.

Μετά των αποκλεισμό κάθε άλλης σοβαρής παθολογικής διαταραχής, οι ελαφρές έως μέτριες παράδοξες αντιδράσεις αντιμετωπίζονται συμπτωματικά και συνήθως αυτοπεριορίζονται. Ορισμένοι συνιστούν ένα βραχυχρόνιο σχήμα πρεδνιζόνης αρχίζοντας με 1 mg/kg ημερησίως για την αντιμετώπιση σοβαρών παραδόξων αντιδράσεων όπως η περικαρδίτιδα και η μεγάλη διόγκωση λεμφαδένων που προκαλεί αναπνευστική δυσχέρεια.

TNF ανταγωνιστές και φυματίωση

Ο παράγων νέκρωσης όγκων α (TNF-α) παίζει σημαντικό ρόλο σε πολλά χρόνια φλεγμονώδη νοσήματα. Σήμερα διατίθενται αρκετοί ανταγωνιστές του TNF-α που χρησιμοποιούνται στη θεραπευτική αυτών των νοσημάτων. Στους ανταγωνιστές αυτούς περιλαμβάνεται η εταρνεσέπτη (etanercept) που είναι διαλυτός TNF υποδοχέας και τα μονοκλωνικά αντισώματα infliximab και adalimumab.

Σύντομα μετά την εισαγωγή αυτών των ουσιών παρατηρήθηκε αύξηση της επίπτωσης και της σοβαρότητας ευκαιριακών λοιμώξεων στους θεραπευόμενους ασθενείς με συχνότερη την εμφάνιση φυματίωσης. Χαρακτηριστικό είναι το γεγονός ότι στους μισούς περίπου από τους ασθενείς που εμφανίζουν φυματίωση η νόσος έχει εξωπνευμονική εντόπιση.

Σε μιαν ανασκόπηση των κλινικών αναφορών προς τη Διεύθυνση Τροφίμων και Φαρμάκων των Ηνωμένων Πολιτειών (FDA) φυματίωση παρουσιάστηκε σε 54 ανά 100.000 ασθενείς που έπαιρναν infliximab και σε 28 ανά 100.000 από αυτούς που λάμβαναν εταρνεσέπτη.

Η υψηλή επίπτωση της φυματίωσης σε περιοχές όπου τα κρούσματα είναι σπάνια και η πρώιμη εμφάνιση της νόσου ευθύς μετά την έναρξη θεραπείας με ανταγωνιστές TNF-α σημαίνει ότι πρόκειται για αναζωπύρωση λανθάνουσας φυματιώδους λοίμωξης.

Γι αυτό σήμερα συνιστάται φυματινοαντίδραση Mantoux πριν από οποιαδήποτε θεραπεία. Όσοι βρεθούν να έχουν θετική φυματινοαντίδραση (≥5 mm διάμετρο σκληρίας) χωρίς σημεία ενεργού φυματίωσης πρέπει να λαμβάνουν χημειοπροφύλαξη (βλ.

θεραπεία λανθάνουσας φυματίωσης) πριν από την έναρξη θεραπείας με ανταγωνιστές TNF-α.

Πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι η Mantoux έχει περιορισμένη ευαισθησία για την ανίχνευση φυματιώδους λοίμωξης σε ασθενείς με ρευματολογικά προβλήματα που συνήθως λαμβάνουν και άλλα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα. Οι κλινικοί γιατροί πρέπει να είναι ιδιαίτερα προσεκτικοί κατά την έναρξη θεραπείας με ανταγωνιστές του TNF-α ειδικά σε άτομα που προέρχονται από περιοχές όπου η φυματίωση ενδημεί.

Ορισμένοι ειδικοί συνιστούν χημειοπροφύλαξη λανθάνουσας φυματίωσης σε ασθενείς με αρνητική φυματινοαντίδραση αλλά σοβαρό κίνδυνο νόσησης από TBC πριν από την έναρξη θεραπείας με ανταγωνιστές TNF-α.

Πολυανθεκτική φυματίωση

Ως πολυανθεκτική φυματίωση (multidrug resistant tuberculosis, MDR-TB) ορίζεται η λοίμωξη από στελέχη M . tuberculosis με αποδειγμένη in vitro αντοχή τουλάχιστον στην ισονιαζίδη και τη ριφαμπικίνη.

Η ύπαρξη πολυανθεκτικών στελεχών αυξάνεται συνεχώς ειδικά σε χώρες όπου δεν υπάρχει ακόμα ικανοποιητικός έλεγχος της φυματίωσης. Νόσηση όμως από MDR-TB υφίσταται ακόμα και στις προηγμένες υγειονομικά χώρες λόγω της συνεχιζόμενης εισόδου οικονομικών μεταναστών.

Έτσι η πολυανθεκτική φυματίωση είναι παγκόσμιο πρόβλημα και ως τέτοιο πρέπει να αντιμετωπίζεται.

Ο μόνος τρόπος διάγνωσης της MDR-TB είναι ο έλεγχος ευαισθησίας του μυκοβακτηριδίου στα αντιφυματικά. Οι συμβατικές μέθοδοι χρειάζονται καλλιέργειες σε στερεά υλικά, που μπορεί να απαιτήσουν μέχρι και 2 μήνες. Η χρήση συστημάτων υγρών καλλιεργητικών υλικών εμπλουτισμένων με ραδιοϊσοτοπικούς ή φθορίζοντες ιχνηθέτες καθώς και η χρήση οξειδοαναγωγικών αντιδραστηρίων όπως είναι το κυανούν Alamar μειώνουν το χρόνο που απαιτείται για τον έλεγχο ευαισθησίας.

Έχουν ακόμα αναπτυχθεί μοριακές μέθοδοι για τον έλεγχο ευαισθησίας της ριφαμπικίνης σε αντιφυματικά δεδομένου του γεγονότος ότι σχεδόν πάντα η αντίσταση στη ριφαμπικίνη εμφανίζεται ως μετάλλαξη σε μια μικρή ακολουθία του γονιδίου rpo b της βακτηριακής RNA πολυμεράσης.

Σήμερα στο εμπόριο διατίθενται έτοιμα μοριακά κιτ μέτρησης της ευαισθησίας της ριφαμπικίνης με line probes και τεχνικές βακτηριοφάγων.

Η θεραπεία της πολυανθεκτικής φυματίωσης (MDR-TB) έχει σημαντικά βελτιωθεί την τελευταία δεκαετία με ποσοστά επιτυχίας που υπερβαίνουν το 80%. Το γεγονός αυτό οφείλεται στην εισαγωγή στη θεραπευτική των φθοριοκινολονών και τη χρήση συμπληρωματικής χειρουργικής θεραπείας.

Από την Π.Ο.Υ. και άλλους οργανισμούς εκπονούνται σήμερα νέα προγράμματα θεραπείας με παγκόσμια εμβέλεια.

Πηγές: Breen RA, Smith CJ, Bettinson H, etal. Paradoxical reactions during tuberculosis treatment in patients with and without HIV co-infection. Thorax 2004,59:704-707 Dean GL, Edwards SG, Ives NJ, et al. Treatment of tuberculosis in HIV-infected persons in the era of highly active antiretroviral therapy. AIDS 2002,16:75-83 Furin JJ, Johnson JL. Recent advances in the diagnosis and management of tuberculosis. Curr Opin Pulm Med. 2005, 11(3):189 Mukherjee JS, Rich ML, Socci AR, et al. Programmes and principles in treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Lancet 2004,363:474-481. Wallis RS, Broder MS, Wong JY, et al. Granulomatous infectious diseases associated with tumor necrosis factor antagonists. Clin Infect Dis 2004,38:1261-1265