Οι όγκοι περιγράφονται συχνά ως "οι πληγές που δεν επουλώνονται ποτέ". Τα καρκινικά κύτταρα δημιουργούν ένα τοξικό περιβάλλον, το οποίο είναι όξινο και φτωχό σε θρεπτικά συστατικά και οξυγόνο. Αν και αυτό φαίνεται αντιπαραγωγικό, στην πραγματικότητα αποτελεί μια έξυπνη στρατηγική: Οι εχθρικές για τη ζωή συνθήκες ενεργοποιούν κυτταρικές οδούς επιβίωσης, οι οποίες καταλαμβάνονται και μετατρέπονται από τα καρκινικά κύτταρα για να υποστηρίξουν την ανάπτυξη και την επιβίωση του όγκου.

"Είναι γνωστό ότι η ενεργοποίηση του UPR μέσω του IRE1 συμβάλλει στην ανάπτυξη και την πρόοδο των περισσότερων τύπων καρκίνου, συμπεριλαμβανομένης της λευχαιμίας, του γλοιοβλαστώματος, του μυελώματος, του καρκίνου του μαστού και του εντέρου. Η υψηλή δραστηριότητα του IRE1 συνδέεται επίσης με μια όλο και χειρότερη πρόγνωση", λέει ο Peng Wu, επικεφαλής της ερευνητικής ομάδας στο Ινστιτούτο Μοριακής Φυσιολογίας Max Planck στο Ντόρτμουντ.

Τα τελευταία δέκα χρόνια, οι πρωτεΐνες σηματοδότησης του UPR έχουν γίνει ελκυστικοί στόχοι για την ανάπτυξη νέων θεραπειών κατά του καρκίνου, και πλέον υπάρχει μια αυξανόμενη ποικιλία μορίων που μοιάζουν με φάρμακα. Ωστόσο, πολλές από αυτές τις ενώσεις έχουν περιορισμένη εφαρμογή.

Ένας νέος μηχανισμός αναστολής - εδώ συνδέεται, εκεί αναστέλλεται

Η ομάδα του Wu έχει πλέον αναπτύξει έναν εξαιρετικά αποτελεσματικό αναστολέα IRE1 με έναν μοναδικό μηχανισμό αναστολής. Σε ένα πρώτο στάδιο, οι ερευνητές ανέπτυξαν ένα ισχυρό τεστ για την αξιολόγηση της δράσης των πιθανών αναστολέων IRE1.

Με αυτό το τεστ, έψαξαν σε μια βιβλιοθήκη περίπου 10.000 χημικά διαφορετικών ενώσεων και εντόπισαν δομές με βάση το ινδόλη ως ιδιαίτερα υποσχόμενα "αποτελέσματα".

Η ινδόλη είναι μια φυσική ένωση που βρίσκεται σε πολλά γνωστά και ευρέως καταναλισκόμενα λαχανικά, και μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την καταπολέμηση του λιπώδους ήπατος.

Μια συστηματική βελτιστοποίηση της δομής αυτών των ουσιών οδήγησε σε μια κύρια ένωση, η οποία στη συνέχεια χαρακτηρίστηκε βιοχημικά, βιοφυσικά και ως προς την αλληλεπίδρασή της με το IRE1.

Κατά τη διαδικασία αυτή, αποκαλύφθηκε ο μοναδικός μηχανισμός αναστολής της: αντί να αναστέλλει μία από τις δύο καταλυτικές θέσεις του IRE1 (τον τομέα κινάσης ή τον τομέα RNAse) μέσω σύνδεσης, η ένωση συνδέεται με τον τομέα κινάσης και, μέσω αυτής της αλληλεπίδρασης, καταστέλλει αλλοστερικά τη δραστηριότητα RNAse που οδηγεί την UPR. Με άλλα λόγια: η ένωση "συνδέεται εδώ, αλλά αναστέλλει εκεί".

Νέες θεραπευτικές δυνατότητες

Η κατανόησή μας για την Unfolded Protein Response έχει εξελιχθεί σταθερά τις τελευταίες δεκαετίες και τα πρώτα φαρμακευτικά μόρια που στοχεύουν σε αυτή τη διαδικασία έχουν αποδειχθεί πολλά υποσχόμενα σε προκλινικά μοντέλα ασθενειών.

Ωστόσο, πολλά από τα υπάρχοντα δραστικά συστατικά πάσχουν από κακή φαρμακοκινητική και προκαλούν σημαντικές παρενέργειες – ιδίως υψηλή τοξικότητα στο πάγκρεας.

Υποτίθεται ότι ορισμένα αντιδραστικά τμήματα μορίων σε αυτές τις ενώσεις διαταράσσουν κυτταρικές διεργασίες που δεν έχουν καμία σχέση με τη δραστηριότητα του IRE1. Επιπλέον, ορισμένοι μηχανισμοί αναστολής δεν έχουν ακόμη κατανοηθεί πλήρως. "Δομικές και λειτουργικές μελέτες όπως η δική μας, που αποκαλύπτουν με σαφήνεια τον μηχανισμό δράσης, είναι πολύτιμες και θα επιταχύνουν την ανάπτυξη αναστολέων IRE1 επόμενης γενιάς", λέει ο Wu.

Τέτοιες ενώσεις θα μπορούσαν επίσης να χρησιμοποιηθούν ως εργαλεία στην έρευνα για τον καρκίνο, προκειμένου να προσδιοριστεί ποια προσέγγιση για την καταπολέμηση του καρκίνου είναι η καταλληλότερη στην κλινική πρακτική και ποιες ασθένειες μπορούν να αντιμετωπιστούν πιο αποτελεσματικά στον άνθρωπο μέσω της στοχευμένης επίδρασης στην απόκριση των ανεπτυγμένων πρωτεϊνών.

Πηγές:
Ινστιτούτο Max Planck

Ειδήσεις υγείας σήμερα
Κουραμπιέδες, μελομακάρονα και μια αίσθηση ανεκπλήρωτου
Το πρώτο και μοναδικό βιο - ομοειδές φάρμακο για την πολλαπλή σκλήρυνση μπαίνει στις ΗΠΑ
Ι. Βαρδακαστάνης: Το αναπηρικό κίνημα συνεχίζει να αγωνίζεται και να διεκδικεί