Μαρία Αναγνωστούλη

Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Νευρολογίας-Νευροανοσολογίας

Υπεύθυνη Μονάδας Πολλαπλής Σκλήρυνσης  & Απομυελινωτικών Νοσημάτων 

Κέντρου Εμπειρογνωμοσύνης για τα Σπάνια Απομυελινωτικά και Αυτοφλεγμονώδη Νοσήματα ΚΝΣ

Ιατρικής Σχολής, ΕΚΠΑ, Αιγινήτειο Παν/κό Νοσοκομείο, Αθήνα

 

Η Πολλαπλή Σκλήρυνση (ΠΣ) ή Σκλήρυνση κατά Πλάκας με την παλαιότερη ορολογία αποτελεί το συχνότερο απομυελινωτικό νόσημα του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος (ΚΝΣ), που προσβάλλει ασθενείς όλων των ηλικιών, αλλά κυρίως νέους ενήλικες 20-40 ετών και κυρίως γυναίκες, 3:1 σε σχέση με τους άνδρες. Είναι σαφές ότι είναι ένα πολυπαραγοντικό νόσημα, με τουλάχιστον τρεις παράγοντες να διαδραματίζουν ξεκάθαρο ρόλο στην ανάπτυξη και στην εξέλιξή του, όπως η ηλιοφάνεια και η βιταμίνη D, το αλλήλιο HLA-DRB1*15:01 του μείζονος συστήματος ιστοσυμβατότητας και ο ιός Epstein-Barr, αλλά και η αλληλοεπίδρασή τους.

Η ανάδυση των πρώτων θεραπευτικών παραγόντων για το νόσημα, πρό 30ετίας, με τις ιντερφερόνες και την οξεική γκλατιραμέρη έδωσε ελπίδες σε χιλιάδες ασθενείς, που δεν είχαν μέχρι τότε παρά μόνον την κορτιζόνη και τα από του στόματος ανοσοκατασταλτικά. Το πρώτο μονοκλωνικό αντίσωμα, η ναταλιζουμάμπη ανέβασε κατά πολύ τα επίπεδα θεραπευτικής αποτελεσματικότητας, ενώ η είσοδος του πρώτου S1P δισκίου, από του στόματος, η φινγκολιμόδη αύξησε κατά πολύ τη συμμόρφωση και την ποιότητα ζωής των ασθενών.

Προοδευτικά προστέθηκαν από του στόματος η τεριφλουνομίδη και ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας, ενώ πολύ αποτελεσματικά φάρμακα όπως η αλεμτουζουμάμπη, κατά των Τ και Β λεμφοκυττάρων χρησιμοποιήθηκαν ευρέως για κάποια χρόνια, ενώ ατόνισε η χρήση τους μετά και κάποιες  σοβαρές παρενέργειες σε κάποιους ασθενείς. Η σιπονιμόδη, το πρώτο από του στόματος χάπι για τη δευτεροπαθώς προϊούσα ΠΣ βοήθησε αρκετά κάποιους ασθενείς ειδικά με ενεργότητα της νόσου, ενώ η κλαδριβίνη, με το εύκολο ολιγοήμερο δοσολογικό σχήμα, σε δύο έτη πρότεινε την θεραπευτική κάλυψη έως τέσσερα έτη.

Την τελευταία ειδικά πενταετία, για την ενεργό νόσο ΠΣ, με το μεγάλο φορτίο εστιών  επεκράτησαν τα μονοκλωνικά αντισώματα, οκρελιζουμάμπη και οφατουμουμάμπη, που είναι θεραπείες κατά των Β λεμφοκυττάρων και των CD20 υποδοχέων τους, δύο φάρμακα που άλλαξαν το τοπίο των εισερχομένων για υποτροπή περιστατικών με ΠΣ στα νοσοκομεία, αφού πλέον μεγάλος αριθμός τα λαμβάνει και δεν παρουσιάζει κλινικές ή απεικονιστικές υποτροπές για μεγάλα χρονικά διαστήματα και βρίσκεται σε κατάσταση κλινικής ύφεσης.

O νέος θεραπευτικός παράγοντας οζανιμόδη, ένας ισχυρός τροποποιητής των υποδοχέων της 1-φωσφορικής σφιγγοσίνης (S1P), ο οποίος δεσμεύεται με υψηλή συγγένεια με τους υποδοχείς 1 και 5 της 1-φωσφορικής σφιγγοσίνης, σε μορφή χαπιού από του στόματος εισήλθε στο θεραπευτικό προσκήνιο της ΠΣ, αφενός για να διευρύνει τις θεραπευτικές δυνατότητες της φινγκολιμόδης και αφετέρου να ελαχιστοποιήσει τις ενδεχόμενες παρενέργειες από εκείνη, όπως  οι καρδιολογικές παρενέργειες και η έντονη λεμφοπενία. Επιπλέον η οζανιμόδη έδειξε ισχυρή θετική διαχρονική επίδραση στις γνωστικές λειτουργίες των ασθενών με ΠΣ και εύκολο δοσολογικό σχήμα, με εύκολη τιτλοποίηση και λήψη άπαξ ημερησίως.

Η πονεσιμόδη πριν λίγους μήνες εισήλθε στη θεραπευτική φαρέτρα στη χώρα μας και είναι ένας τροποποιητής των υποδοχέων της 1-φωσφορικής σφιγγοσίνης (S1P) και δεσμεύεται με υψηλή συγγένεια στον υποδοχέα 1 της S1P (S1P1), ο οποίος εκφράζεται σε διάφορους τύπους κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των λεμφοκυττάρων και στοχεύει στην μείωση λεμφοκυττάρων στο περιφερικό αίμα, αλλά και της μετανάστευσής τους στο ΚΝΣ. Χορηγείται σε 14ήμερη τιτλοποίηση για την αποφυγή καρδιολογικών παρενεργειών, της έναρξης και συνεχίζεται με δισκία των 20 mg άπαξ ημερησίως. 

Πρόσφατα επίσης εισήλθε ως θεραπεία της ΠΣ, το anti-CD20 μονοκλωνικό αντίσωμα, ουμπλιτουξιμάμπη, ένα χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα που στοχεύει εκλεκτικά τα κύτταρα που εκφράζουν τον CD20 υποδοχέα και επάγει τη λύση των CD20+ Β-κυττάρων. Οι κλινικές μελέτες δείχνουν ενδεχόμενη ταχύτερη απάλειψη των Β λεμφοκυττάρων, ταχύτερη δράση και αποτελεσματικότητα, με λιγότερες τοπικές παρενέργειες έγχυσης, που μένει να αποδειχθούν σύντομα στην πράξη.

Οι παράγοντες Bruton Kinase Inhibitors (BTKIs) είχαν δώσει πολλές ελπίδες για τον έλεγχο των Β κυττάρων στην περιφέρεια και στο ΚΝΣ, αλλά και τον έλεγχο της μικρογλοίας και ως εκ τούτου και της «εγκυστωμένης» φλεγμονής. Ωστόσο, το μεν evobrutinib δεν πέτυχε τα πρωτογενή endpoints, ενώ τα tolebrutinib, fenebrutinib και remibrutinib ακόμη μελετώνται και αναμένουμε τα αποτελέσματα όλων των κλινικών μελετών.

Ήδη βρίσκονται σε μελέτη για την ΠΣ οι προηγμένες ανοσοθεραπείες CAR-T, που έρχονται ως εμπειρία και γνώση από την χρήση τους στα αιματολογικά νοσήματα, όπως λευχαιμίες, λεμφώματα, πολλαπλούν μυέλωμα κλπ. Υπάρχει διεθνής εμπειρία χορήγησης σε αυτοάνοσα νευρολογικά νοσήματα, όπως νοσήματα του φάσματος της οπτικής νευρομυελίτιδας (NMOSD), μυασθένεια, anti-GAD νοσήματα, αλλά μόνο σε μεμονωμένα περιστατικά με ΠΣ. Τώρα οργανώνεται πολυκεντρική μελέτη CAR-T, σε ασθενείς με ΠΣ, αφού ενδεχομένως έχουν να προσφέρουν επιπλέον οφέλη από τις πολύ αποτελεσματικές θεραπείες anti-CD20, που στοχεύουν τα Β λεμφοκύταρα επίσης.  Η διαδικασία παραγωγής είναι τεχνικά χρονοβόρα και κοστοβόρα και περιλαμβάνει, συλλογή των Τ κυττάρων του ασθενούς, αποστολή σε εξειδικευμένο εργαστήριο, όπου τροποποιούνται γενετικά ώστε να εκφράζουν έναν χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου (CAR) στην επιφάνειά τους. Αυτός ο υποδοχέας έχει σχεδιαστεί για να αναγνωρίζει συγκεκριμένες πρωτεΐνες που βρίσκονται στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων ή των Β κυττάρων, με στόχο την απάλειψή τους.  Αφού τροποποιηθούν τα Τ λεμφοκύτταρα, πολλαπλασιάζονται στο εργαστήριο και επανεκχέονται στην κυκλοφορία του αίματος του ασθενούς, αφού έχει προηγηθεί σύντομη χημειοθεραπεία, η οποία βοηθά στην προετοιμασία του ανοσοποιητικού συστήματος για τα εισερχόμενα CAR Τ κύτταρα. Ο σκοπός αυτής της θεραπείας είναι να ενδυναμώσει το ανοσοποιητικό σύστημα ώστε να εντοπίζει και να καταστρέφει τα Β λεμφοκύτταρα πιο αποτελεσματικά, δεδομένης της σπουδαιότητάς τους στην ανοσοπαθοφυσιολογία της ΠΣ.

Ένα λαμπρό μέλλον στη θεραπευτική της ΠΣ όμως, και ταυτόχρονα μία ανεκπλήρωτη θεραπευτική ανάγκη είναι ουσίες και φάρμακα που θα στοχεύουν αποτελεσματικά στην επαναμυελίνωση στο ΚΝΣ και στην ωρίμανση και ενεργοποίηση των προγονικών ολιγοδενδροκυττάρων (Oligodendrocyte Progenitor Cells, OPCs), είτε αμιγώς φαρμακευτικά, είτε με μεταμόσχευση.

Πολλοί άλλοι θεραπευτικοί παράγοντες, όπως τα εξωσώματα, τα miRNAs, η θεραπεία μικροβιώματος εμβόλιο κατά του EBV, κλπ θα προσφέρουν σύντομα στη θεραπευτική της ΠΣ.

Οι καθιερωμένοι πλέον βιοδείκτες, μικροινιδίων (NFLs) και GFAP, τα αλλήλια HLA, η τομογραφία οπτικής συνοχής  (OCT), η πολύ-ομική (multi-omics) και οι νευροαπεικονιστικοί βιοδείκτες, με τη βοήθεια της τεχνητής νοημοσύνης (ΑΙ) είναι ήδη εδώ για να βοηθήσουν στην εξατομικευμένη θεραπεία και στην Ιατρική Ακριβείας !

Σε μια εποχή που σχεδόν διπλασιάστηκε ο επιπολασμός της ΠΣ, αλλά βελτιώθηκαν σαφώς τα ποσοστά επιβίωσης, σημασία έχει και η ποιότητα ζωής των ασθενών, με ολιστική υποστήριξη πέραν της φαρμακευτικής θεραπείας.

 

Ενδεικτική βιβλιογραφία

  1. Epstein-Barr virus reactivation is associated with altered immune cell profiles in peripheral blood and cerebrospinal fluid of treatment-naive multiple sclerosis patients. Gouzouasis V, Tsifintaris M, Tastsoglou S, Markoglou N, Karathanasis D, Dimitrakopoulou L, Dagkonaki A, Korakidis E, Mpekoulis G, Vassilaki N, Hatzigeorgiou AG, Anagnostouli M, Evangelopoulos ME, Giannakakis A, Probert L; Hellenic Academy of Neuroimmunology. J Neuroimmunol. 2025 Dec 15;409:578758. doi: 10.1016/j.jneuroim.2025.578758. Epub 2025 Sep 21.
  2. Monoclonal Antibodies as Therapeutic Agents in Autoimmune and Neurodegenerative Diseases of the Central Nervous System: Current Evidence on Molecular Mechanisms and Future Directions. Skarlis C, Angelopoulou E, Rentzos M, Papageorgiou SG, Anagnostouli M. Int J Mol Sci. 2025 Sep 26;26(19):9398. doi: 10.3390/ijms26199398
  3. Advancing Treatment in Pediatric Multiple Sclerosis: The Promise of B-Cell-Targeting Therapies.
    Skarlis C, Kotsari M, Anagnostouli M. Int J Mol Sci. 2025 Jun 22;26(13):5989. doi: 10.3390/ijms26135989
  4. CAR T-Cell Immunotherapy in Neuroautoimmune Diseases: Focus on the Central Nervous System. Demetriou F, Anagnostouli M. Biomedicines. 2026 Jan 29;14(2):296. doi: 10.3390/biomedicines14020296

 

Ειδήσεις υγείας σήμερα
Lavipharm: Απέκτησε τα δικαιώματα του Durogesic σε 24 χώρες, βλέπει εκτίναξη τζίρου
Πώς να περιορίσω την πεσμένη μου διάθεση το Πάσχα
Συνάντηση εκπροσώπων επιστημονικών εταιρειών με το ΚΕΣΥ