Μείωση της νοσηρότητας και θνητότητας κατά 40% σε ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση, βελτίωση της μακροπρόθεσμης έκβασης σε ασθενείς που ήδη έπαιρναν συνδυαστική θεραπεία για τη νόσο, αλλά και σε νέους ασθενείς χωρίς άλλη θεραπεία, πέτυχε μια νέα φαρμακευτική ουσία, η selexipag.

Σχετικές ανακοινώσεις έγιναν στο πλαίσιο της μελέτης φάσης ΙΙΙ, GRIPHON, κατά τη διάρκεια του πρόσφατου συνεδρίου του Αμερικανικού Κολλεγίου Καρδιολογίας, που έγινε στο Σαν Ντιέγκο των ΗΠΑ.

Συγκεκριμένα, η φαρμακευτική εταιρία Actelion παρουσίασε τα κύρια δεδομένα από τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα του selexipag προερχόμενα από την πιλοτική μελέτη φάσης ΙΙΙ, GRIPHON, κατά τη διάρκεια του Συνεδρίου του Αμερικανικού Κολλεγίου Καρδιολογίας (ACC) στο Σαν Ντιέγκο των ΗΠΑ. Κατά την παρουσίαση τονίστηκε ότι το υπό διερεύνηση φάρμακο selexipag μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης συμβάματος νοσηρότητας / θνητότητας κατά 40% σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (p <0,0001) σε ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (ΠΑΥ). Η παρουσίαση έγινε από την Vallerie McLaughlin MD, Διευθύντρια του Pulmonary Hypertension Program, Division of Cardiovascular Medicine του Πανεπιστημίου του Μίσιγκαν, και μέλος της Συντονιστικής Επιτροπής, της μελέτης GRIPHON.

Σε αυτήν την πιλοτική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο καθοδηγούμενη από συμβάματα μελέτη, 1.156 ασθενείς με Πνευμονική Αρτηριακή Υπέρταση (ΠΑΥ) τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε εικονικό φάρμακο είτε selexipag σε αναλογία 1:1. Οι ασθενείς παρέμειναν σε θεραπεία για διάστημα έως 4,3 χρόνια, με διάμεση διάρκεια έκθεσης τις 63,1 εβδομάδες για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (n=582) και τις 70,6 εβδομάδες για την ομάδα που λάμβανε selexipag (n=574).

Κατά την εισαγωγή στη μελέτη, το 80% των ασθενών λάμβαναν ήδη θεραπεία για ΠΑΥ, με το 15% αυτών να λαμβάνει μονοθεραπεία με ανταγωνιστές των υποδοχέων της ενδοθηλίνης (ERA), το 32% μονοθεραπεία με αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 (PDE-5i) και το 33% συνδυασμό ERA και PDE-5i. Κατά την έναρξη, το 47% των ασθενών ήταν σε λειτουργικό στάδιο I/II κατά τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (WHO) και το 53% σε λειτουργικό στάδιο III / IV.

Η Δρ. McLaughlin σχολίασε τα συμπεράσματα που παρουσιάστηκαν στο συνέδριο ACC: «Δεδομένου ότι είναι η πρώτη καθοδηγούμενη από συμβάματα μελέτη με φάρμακο που στοχεύει στην οδό της προστακυκλίνης, τα αποτελέσματα που παρουσιάστηκαν σήμερα, αναμένονταν με ανυπομονησία. Τα στοιχεία δείχνουν ότι, σε περίπτωση που το selexipag εγκριθεί, πολλοί περισσότεροι ασθενείς με ΠΑΥ θα μπορούν να λάβουν έγκαιρα μια από του στόματος θεραπεία που στοχεύει σε αυτήν την οδό και προσφέρει μακροπρόθεσμα οφέλη. Επιπρόσθετα, ένα βασικό σημείο – κλειδί είναι το όφελος που παρουσιάζεται σε ασθενείς που ήδη λαμβάνουν θεραπευτική αγωγή για την ΠΑΥ, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που λαμβάνουν ήδη συνδυασμένη θεραπευτική αγωγή από την έναρξη της μελέτης».

Σταθερά αποτελέσματα

Η μείωση του κινδύνου εμφάνισης συμβάματος νοσηρότητας/θνητότητας ήταν σταθερή σε όλες τις βασικές υποομάδες-ανεξάρτητη δηλαδή ηλικίας, φύλου, αιτιολογίας ΠΑΥ, λειτουργικού σταδίου με βάση την ταξινόμηση του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας και ανεξάρτητης υπάρχουσας υποκείμενης θεραπείας, συμπεριλαμβάνοντας έτσι ασθενείς που λάμβαναν selexipag ως επιπρόσθετη αγωγή στη θεραπεία συνδυασμού ERA με PDE-5i.

Δοσολογία

Τιτλοποιώντας το selexipag στην εξατομικευμένη κάθε φορά δόση συντήρησης, με γνώμονα την ανεκτικότητα του ασθενή απέναντι σε αυτή, κατέστη δυνατή η επίτευξη μακροπρόθεσμων οφελών σε όλο το φάσμα των δόσεων που ελέγχθηκαν. Η έναρξη της δοσολογίας στη GRIPHON ξεκινούσε με 200 μικρογραμμάρια (mcg) δις ημερησίως και αυξανόταν σταδιακά κατά 200 mcg δις ημερησίως, φτάνοντας έως και την υψηλότερη δόση των 1600 mcg δις ημερησίως. Μετά την τιτλοποίηση στην υψηλότερη ανεκτή δόση, το όφελος ήταν σταθερό σε όλες τις ομάδες είτε χαμηλής (200, 400 mcg δις ημερησίως), είτε μέσης (600, 800, 1.000 mcg δύο φορές ημερησίως) είτε υψηλής δόσης συντήρησης (1.200, 1 .400, 1.600 mcg δις ημερησίως) .

Εξάλεπτη δοκιμασία βάδισης

Η θεραπεία με selexipag οδήγησε επίσης σε στατιστικά σημαντική αύξηση στην εξάλεπτη δοκιμασία βάδισης (6MWD) κατά 12 μέτρα την 26η εβδομάδα σε ολόκληρο τον υπό μελέτη πληθυσμό (p = 0,0027), με βελτίωση κατά 34 μέτρα στην ομάδα των ασθενών χωρίς προηγούμενη θεραπεία (p = 0,0002).

Ασφάλεια και ανεκτικότητα

Η ανεκτικότητα του selexipag στη GRIPHON ήταν σύμφωνη με αυτή άλλων θεραπειών που στοχεύουν στην οδό της προστακυκλίνης.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν πιο συχνά (> 5%) με το selexipag σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, κατά τη διάρκεια της μελέτης, ήταν κεφαλαλγία, διάρροια, πόνος στο σαγόνι, ναυτία, μυαλγία, εμετός, πόνος στα άκρα, και έξαψη.
Κατά τη διάρκεια της μελέτης, το ποσοστό των ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία εξαιτίας ανεπιθύμητων ενεργειών, χωρίς να έχει υπάρξει εμφάνιση συμβάματος νοσηρότητας /θνητότητας ήταν 14% για την ομάδα του selexipag και 7% για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Περαιτέρω δεδομένα από τη μελέτη GRIPHON θα κοινοποιηθούν μέσω επιστημονικής δημοσίευσης.

Φάκελος έγκρισης

Η Actelion έχει υποβάλλει φάκελο για έγκριση κυκλοφορίας για το selexipag από τον Δεκέμβριο του 2014, τόσο στον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA) όσο και στον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) για τη θεραπεία ασθενών που πάσχουν από πνευμονική αρτηριακή υπέρταση και η διαδικασία εξέτασης βρίσκεται σε εξέλιξη.

Η υποβολή του φακέλου καταχώρισης σε άλλες Αρχές Υγείας συνεχίζεται με την αναθεώρηση του κανονιστικού πλαισίου να βρίσκεται σε εξέλιξη στην Αυστραλία,την Νέα Ζηλανδία, την Ελβετία και τον Καναδά.

To selexipag, το οποίο αρχικά ανακαλύφθηκε και συντέθηκε από την Nippon Shinyaku, είναι ένας ισχυρός, από του στόματος, εκλεκτικός αγωνιστής του υποδοχέα IP της προστακυκλίνης.

To selexipag και ο κύριος μεταβολίτης του, στοχεύουν εκλεκτικά τον υποδοχέα προστακυκλίνης (ονομάζεται επίσης IP υποδοχέας). Ο ΙΡ υποδοχέας είναι ένας από τους 5 τύπους υποδοχέων για τα προστανοειδή. Η προστακυκλίνη ενεργοποιεί τον υποδοχέα IP προκαλώντας αγγειοδιαστολή και αναστέλλοντας τον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών κυττάρων των αγγείων. Σε προκλινικά μοντέλα, η εκλεκτική διέγερση του υποδοχέα ΙΡ έχει δείξει ότι διατηρεί την αποτελεσματικότητα και μειώνει τον κίνδυνο των παρενεργειών που προκαλούνται από την ενεργοποίηση των άλλων υποδοχέων για τα προστανοειδή , όπως είναι οι υποδοχείς EP1 και EP3.

Το selexipag αξιολογήθηκε κατά το παρελθόν σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης ΙΙ, όπου 43 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 3:1 και έλαβαν selexipag ή εικονικό φάρμακο παράλληλα με αναστολέα PDE-5 ή/και ERA.

Η μελέτη GRIPHON

Η GRIPHON, (Prostacyclin (PGI2) Receptor agonist In Pulmonary arterial HypertensiON) ήταν μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη που αξιολόγησε τη μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του από του στόματος χορηγούμενου selexipag σε ασθενείς με Πνευμονική Αρτηριακή Υπέρταση.

Η μελέτη ήταν η μεγαλύτερη μελέτη έκβασης που πραγματοποιήθηκε ποτέ για την ΠΑΥ, με ένταξη ασθενών σε 181 κέντρα από 39 χώρες της Βόρειας και Λατινικής Αμερικής, της Ευρώπης, της περιοχής Ασίας-Ειρηνικού και της Αφρικής.

Η ένταξη των ασθενών στη GRIPHON ολοκληρώθηκε τον Μάιο του 2013 με 1.156 ασθενείς και αποτελεί τη μεγαλύτερη τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη σε ασθενείς με ΠΑΥ. Οι ασθενείς λάμβαναν δις ημερησίως selexipag ή εικονικό φάρμακο, ενώ μπορούσαν να λαμβάνουν παράλληλα υποκείμενη θεραπεία με ανταγωνιστή των υποδοχέων της ενδοθηλίνης (ERA) ή/και αναστολέα της φωσφοδιεστεράσης 5 (PDE-5), εφόσον λάμβαναν σταθερή δόση τους τελευταίους 3 μήνες πριν την ένταξή τους στη μελέτη. Κατά την έναρξη, το 80% των ασθενών λάμβαναν από του στόματος φαρμακευτική αγωγή, ειδική για την ΠΑΥ: είτε ERA, είτε αναστολέα PDE-5, ή συνδυασμό και των δύο.

Αυτή η οδηγούμενη από συμβάματα μελέτη ορόσημο σχεδιάστηκε για να αποδείξει την παράταση στο χρόνο εμφάνισης του πρώτου συμβάματος ς νοσηρότητας/θνητότητας, με το selexipag σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και, για την αξιολόγηση της ασφάλειας του selexipag στους ασθενείς με ΠΑΥ. Όλα τα συμβάντα νοσηρότητας και θνητότητας που αναφέρθηκαν από τους ερευνητές αξιολογήθηκαν από μια ανεξάρτητη τυφλοποιημένη ελεγκτική Επιτροπή, η οποία δεν είχε καμία πρόσβαση στα δεδομένα θεραπείας της μελέτης.

Η οδός της προστακυκλίνης είναι μια από τις 3 σημαντικές οδούς που εμπλέκονται στην παθοφυσιολογία και στη θεραπεία της ΠΑΥ. Η προστακυκλίνη είναι ένα προστανοειδές και χρησιμεύει ως μόριο σηματοδότησης στο ανθρώπινο σώμα. Παράγεται, όπως και άλλες αγγειοδραστικές ουσίες, από τα ενδοθηλιακά κύτταρα. Η προστακυκλίνη προκαλεί αγγειοδιαστολή, έχει αντι-πολλαπλασιαστική δράση, ασκεί αντιφλεγμονώδη επίδραση και αναστέλλει τη συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων. Σε ορισμένες παθήσεις, η παραγωγή της προστακυκλίνης από το ενδοθήλιο βλάπτεται, επιτρέποντας, για παράδειγμα, να υπερισχύσουν οι επιβλαβείς επιδράσεις των αυξημένων επιπέδων ενδοθηλίνης ή της θρομβοξάνης.

Η πνευμονική αρτηριακή υπέρταση

Η πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (ΠΑΥ) είναι μια χρόνια, απειλητική για τη ζωή διαταραχή που χαρακτηρίζεται από αυξημένη πίεση στις αρτηρίες ανάμεσα στην καρδιά και τους πνεύμονες του πάσχοντα. Τα συμπτώματα της ΠΑΥ δεν είναι συγκεκριμένα και μπορεί να ποικίλουν από ήπια δυσκολία στην αναπνοή και κόπωση κατά τις καθημερινές δραστηριότητες, έως συμπτώματα δεξιάς καρδιακής ανεπάρκειας και σοβαρούς περιορισμούς στη δυνατότητα άσκησης, και εν τέλει μειωμένο προσδόκιμο ζωής.
Η ΠΑΥ είναι μία ομάδα στην ταξινόμηση της πνευμονικής υπέρτασης (ΠΥ). Αυτή η ομάδα περιλαμβάνει την ιδιοπαθή ΠΑΥ, κληρονομική ΠΑΥ και ΠΑΥ που προκαλείται από παράγοντες που περιλαμβάνουν νοσήματα του συνδετικού ιστού, λοίμωξη HIV και συγγενή καρδιοπάθεια.

Τη τελευταία δεκαετία έχει σημειωθεί σημαντική πρόοδος στην κατανόηση της παθοφυσιολογίας της ΠΑΥ, παράλληλα με την ανάπτυξη θεραπευτικών οδηγιών και νέων θεραπειών. Τα φάρμακα που στοχεύουν απευθείας στην παθογένεια της ΠΑΥ είναι οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της ενδοθηλίνης (ERAs), τα ανάλογα προστακυκλίνης και οι αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης τύπου 5. Οι θεραπείες της ΠΑΥ έχουν αλλάξει την πρόγνωση για τους ασθενείς με ΠΑΥ, από βελτίωση των συμπτωμάτων στην ανοχή της άσκησης πριν από 10 χρόνια, σε καθυστέρηση της εξέλιξης της νόσου σήμερα. Οι περισσότερες γνώσεις για τη νόσο και οι οδηγίες που βασίζονται σε δεδομένα τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών έχουν τονίσει την ανάγκη για έγκαιρη παρέμβαση, στοχευμένη αγωγή και θεραπεία συνδυασμού.

(Τα ποσοστά επιβίωσης για τους ασθενείς με ΠΑΥ είναι απαράδεκτα χαμηλά και η ΠΑΥ παραμένει μια ανίατη νόσος.)

Συνεργασία Actelion - Nippon Shinyaku

Η Actelion και η Nippon Shinyaku σύναψαν μια αποκλειστική παγκόσμια συνεργασία τον Απρίλιο του 2008, προκειμένου να συνεργαστούν για την ανάπτυξη του selexipag, του πρώτου από του στόματος εκλεκτικού αγωνιστή του υποδοχέα IP της προστακυκλίνης, για τους ασθενείς που πάσχουν από πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (ΠΑΥ). Αυτή η ουσία αρχικά ανακαλύφθηκε και συντέθηκε από τη Nippon Shinyaku. Η Actelion είναι υπεύθυνη για την παγκόσμια ανάπτυξη και εμπορική κυκλοφορία του selexipag εκτός της Ιαπωνίας, ενώ οι δύο εταιρείες θα αναπτύξουν και θα κυκλοφορήσουν από κοινού την ουσία στην Ιαπωνία. Η Nippon Shinyaku θα έχει οικονομικά οφέλη βάσει του σταδίου ανάπτυξης, του στόχου των πωλήσεων, και των δικαιωμάτων για όλες τις πωλήσεις του selexipag.