Η αναζήτηση της μιας και απόλυτης θεραπείας κατά του καρκίνου, που θα έδινε την οριστική λύση και θα εξάλειφε το πρόβλημα για πάντα είναι το όνειρο της ανθρωπότητας εδώ και πολλά χρόνια, αλλά όνειρο που παραμένει άπιαστο.

Φαίνεται μάλιστα ότι αυτό που βιώνουμε τα τελευταία χρόνια είναι βήματα στην καλύτερη αντίληψη της βιολογίας του καρκίνου και θεραπείες που, ενώ δεν αποτελούν την ολοκληρωτική λύση, οδηγούν σε σημαντικά οφέλη για μικρές ομάδες ασθενών, σε μεγάλες αλλαγές στην αντίληψη της βιολογίας του καρκίνου, αλλά με μικρές διαφορές όσον αφορά στη δυνατότητα θεραπείας των συχνότερων καρκίνων.

Άλλωστε ο στόχος μας για τις περισσότερες μορφές του έχει επαναπροσδιοριστεί ως μια προσπάθεια όχι για την ίαση, αλλά για τη μετατροπή του καρκίνου σε χρόνια νόσο.

Στο πλαίσιο αυτό έχουν αναπτυχθεί θεραπείες περισσότερο εκλεκτικές και ορθολογικές στην ανάπτυξή τους, που στοχεύουν κρίσιμα βιολογικά μονοπάτια για την ανάπτυξη, τη διατήρηση και την εξέλιξη του καρκινικού ιστού. Ο διαχωρισμός από τις κλασικές χημειοθεραπείες δεν είναι πάντα σαφής, αφού και η χημειοθεραπεία είναι στοχευμένη, μόνο που η εκλεκτικότητά της είναι μάλλον απογοητευτική αφού είναι τοξική για όλα τα πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα.

Άλλωστε, η ταμοξιφαίνη, το πλέον επιτυχές ογκολογικό φάρμακο, στη σημερινή αντίληψη αποτελεί την πρώτη στοχευμένη θεραπεία, αφού δεν θεωρείται πλέον αντιοιστρογόνο, αλλά εκλεκτικός τροποποιητής του οιστρογονικού υποδοχέα (SERM), που συνδέεται με συγκεκριμένο κυτταρικό στόχο, τον ενδοκυττάριο υποδοχέα οιστρογόνων (estrogen receptor), τροποποιεί την αγωγή σήματος και ασκεί κυτταροστατική δράση μόνο στα κύτταρα που φέρουν τον υποδοχέα, με μηδενικό θεραπευτικό αποτέλεσμα όταν απουσιάζει ο υποδοχέας οιστρογόνων.

Επίσης με τον ίδιο μηχανισμό αποτελεί χημειοπροφυλακτικό παράγοντα που αναστέλλει κατά 50% την εμφάνιση νέων καρκίνων του μαστού.

Αλλαγή εποχής

Η εποχή των στοχευμένων θεραπειών για τους συμπαγείς όγκους αρχίζει ουσιαστικά το 2001 με την παρουσίαση του imatinib ως επιτυχούς στοχευμένης θεραπείας στους στρωματικούς όγκους πεπτικού (gastrointestinal stromal tumors, GIST), με μοριακό στόχο την πρωτεΐνη CD117 ή c-kit, η έκφραση της οποίας διαχωρίζει τους όγκους GIST από τα λοιπά λειομυοσαρκώματα του πεπτικού σωλήνα.

Το τεράστιο επιστημονικό ενδιαφέρον είναι ότι όχι μόνο τροποποιήθηκε ριζικά η πορεία αυτής της νόσου, αλλά και αναγνωρίστηκε συγκεκριμένη κλινική οντότητα με κοινό χαρακτηριστικό την ανοσοϊστοχημική έκφραση του υποδοχέα CD117.

Ταυτόχρονα το imatinib αναδείχθηκε σε στοχευμένη θεραπεία για τη χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) με τον ίδιο κυτταρικό στόχο που εκφράζεται και στο λευχαιμικό κύτταρο. Η εξέλιξη οδήγησε πλέον στην εφαρμογή του imatinib ως επικουρικής θεραπείας σε χειρουργηθέν υψηλού κινδύνου GIST, όπου εδείχθη πρόσφατα ότι η τριετής χορήγησή του οδηγεί σε πλεονέκτημα επιβίωσης λόγω της αποτροπής των υποτροπών.

Θεωρείται ότι η συμβολική έναρξη της νέας εποχής για την ογκολογία τοποθετείται το 1971, όταν ο πρόεδρος των ΗΠΑ, Ρίτσαρντ Νίξον, κήρυξε τον πόλεμο κατά του καρκίνου με το National Cancer Act, που έθεσε ως θεμελιώδη μηχανισμό την αναζήτηση των ζωτικών πληροφοριών για τη βιολογία και την οργάνωση του καρκινικού ιστού, με στόχο την πρόοδο στην πρόληψη, διάγνωση και θεραπεία του καρκίνου και την τελική εξάλειψή του.

Στην πράξη αυτό οδήγησε στη διάθεση τεράστιων κονδυλίων για τη βασική και κλινική έρευνα, στο συντονισμό μιας διεθνούς προσπάθειας για τη συλλογή πληροφοριών και, παρότι δεν οδήγησε στην εξάλειψη του καρκίνου, αποτέλεσε τη βάση για τη σημερινή επανάσταση των στοχευμένων θεραπειών κατά του καρκίνου.

Η ορολογία

Οι στοχευμένες θεραπείες διακρίνονται σε μικρά μόρια, κυρίως αναστολείς της τυροσινικής κινάσης που δρουν ενδοκυτταρίως, και στα μονοκλωνικά αντισώματα που ασκούν τη δράση τους συνδεόμενα με το διαμεμβρανικό υποδοχέα και οδηγούν στην τροποποίηση της ενδοκυττάριας αγωγής σήματος χωρίς να διέλθουν την κυτταρική μεμβράνη.

Για τα μικρά μόρια (tyrosine kinase inhibitors, TKIs) χρησιμοποιείται η κατάληξη -nib, επί παραδείγματι imatinib, gefitinib, sunitinib. Η δράση τους ασκείται με την αναστολή της μεταφοράς ενεργοποιημένης φωσφορικής ρίζας που ενεργοποιεί το μονοπάτι και οδηγεί στην ενδοκυττάριο μεταφορά του σήματος.

Για τα μονοκλωνικά αντισώματα χρησιμοποιείται η κατάληξη -mab, όπως Cetuximab, όπου το πρόθεμα -xi- σημαίνει χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα, ή όπως trastuzumab, όπου το πρόθεμα -zu- σημαίνει ανθρώπειο μονοκλωνικό αντίσωμα.

Σημειώνεται ότι οι στοχευμένες θεραπείες μπορούν να έχουν μόνο ένα μοριακό στόχο ή να έχουν πολυσύνδεση με πολλούς διαφορετικούς στόχους, όπως οι αναστολείς πολλών τυροσινικών κινασών (multi targeted TKIs) sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib, που εφαρμόζονται στον καρκίνο του νεφρού.

Οι στοχευμένες θεραπείες βρίσκουν το στόχο τους κυρίως στο καρκινικό κύτταρο, αλλά πολλές φορές ο στόχος είναι το στρώμα, δηλαδή ο υποστηρικτικός ιστός γύρω από το καρκινικό κύτταρο, απαραίτητος για την επιβίωσή του και την εξέλιξή του.

Παράδειγμα είναι το bevacizumab που στοχεύει το VEGF (vascular endothelial growth factor) και αναστέλλει τη δημιουργία νέων αγγείων.

Πηγές: Ηλίας Αθανασιάδης, Παθολόγος – Ογκολόγος, Διευθυντής Β΄ Ογκολογικής Κλινικής ΜΗΤΕΡΑ.