Ευθυμία Βλαχάκη, Επίκουρη Καθηγήτρια Αιματολογίας-Αιμοσφαιρινοπαθειών, ΑΠΘ, ΓΝΘ Ιπποκράτειο

 

Η νόσος Gaucher (GD) είναι η πιο συχνή από τις λυσοσωμικές διαταραχές, με εμφάνιση 1/40000 -1/60000 ζωντανών γεννήσεων παγκοσμίως. Μεγαλύτερος επιπολασμός της νόσου 1/1000 εμφανίζεται στους εβραίους Ashkenazi. Οφείλεται στην κληρονομική, με αυτοσωματικό υπολειπόμενο τρόπο μεταδιδόμενη, ανεπάρκεια του λυσοσωματικού ενζύμου β-γλυκοσερεβροσιδάσης. Αυτή η ανεπάρκεια του ενζύμου οδηγεί στο μη καταβολισμό αλλά στην άθροιση των γλυκοσερεβροσιδίων στα λυσοσσώματα των κυττάρων της μακροφαγοκυτταρο-μονοκυτταρικής σειράς, τα οποία αποκτούν ειδική μορφολογία και ονομάζονται κύτταρα Gaucher. Η διήθηση διαφόρων οργάνων από τα κύτταρα οδηγεί στην ανάπτυξη αναιμίας θρομβοπενίας, λευκοπενίας, σπληνομεγαλίας, ηπατομεγαλίας, οστικά έμφρακτα, άσηπτη νέκρωση των οστών και οστεοπόρωση. Ωστόσο υπάρχουν κάποιες άλλες εκδηλώσεις της νόσου που δεν μπορούν να ερμηνευτούν μόνο από την αποθήκευση των γλυκοσερεβροσιδίων όπως οι ανοσολογικού τύπου διαταραχές, η αυξημένη τάση εμφάνισης νεοπλασμάτων, διαταραχές από τις βαλβίδες της καρδιάς και υπέρταση (1).

Ιστορία

Η πρώτη περιγραφή της νόσου έγινε από τον Charles Ernest Gaucher to 1882, σε έναν ασθενή με όγκο στο σπλήνα. Ο όρος όμως « Νόσος Gaucher» χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά από τον N.E Brill  το 1905, ο οποίος περιέγραψε την κληρονομική φύση της νόσου. Αρκετά αργότερα, το 1965, ο Brady και οι συνεργάτες του αναγνώρισαν ως αιτία της νόσου, την ανεπάρκεια του ενζύμου γλυκοσερεβροσιδάση. Το 1981 ταυτοποιήθηκε το γονίδιο που κωδικοποεί το ένζυμο στο μακρύ σκέλος του χρωμοσώματος 1( 1q21-q31). Έκτοτε μέχρι σήμερα, περισσότερες από 350 μεταλλάξεις του γονιδίου της γλυκοσερεβροσιδάσης έχουν περιγραφεί, με επικράτηση κυρίως των μεταλλάξεων N370S και L444P (1-4).

Κλινικές μορφές της νόσου

Η νόσος Gaucher διακρίνεται στο μη νευροπαθητικό τύπο 1 και στο νευροπαθητικό τύπο είτε  οξύ (τύπος 2) είτε χρόνιο (τύπος 3). Ο τύπος 1. ή τύπος των ενηλίκων είναι ο συχνότερος. Η ηλικία έναρξης της νόσου και η επιδείνωση ποικίλουν σημαντικά. Καλείται μη νευροπαθητικός τύπος γιατί δεν προσβάλλεται το Κεντρικό Νευρικό Σύστημα (ΚΝΣ), αν και μερικοί ασθενείς ή φορείς της νόσου έχουν τάση να εμφανίσουν Πάρκινσον στην ενήλικο ζωή. Ο τύπος 2 (νηπιακός τύπος ή οξύς νευροπαθητικός) εμφανίζεται στη νηπιακή ηλικία με βαριά προσβολή του ΚΝΣ και θάνατο στην πρώιμη παιδική ηλικία. Ο τύπος 3 (χρόνιος νευροπαθητικός τύπος) παρουσιάζει ήπια προσβολή του ΚΝΣ στην πρώιμη παιδική ηλικία ή στην εφηβεία και έχει ήπια σχετικά πορεία. Όλοι οι τύποι εμφανίζουν ηπατοσπληνομεγαλία, και διαταραχές του αιμοποιητικού συστήματος. Οι τύποι 1 και 3 παρουσιάζουν επίσης οστικές βλάβες (1,5).

Διάγνωση

Στον ασθενή που πρέπει να ελεγχθεί για GD επειδή παρουσιάζει ηπατοσπληνομεγαλία, διαταραχές λιποπρωτεινών, ανοσοσφαιρινών, παραγόντων πήξεως, κυτοκινών, φερριτίνης, όξινης φωσφατάσης, λυσοζύμης, αγγειοτενσίνης, ο προσδιορισμός της ποσότητας του ενζύμου  της γλυκοσερεβροσιδάσης σε λευκά αιμοσφαίρια ή κύτταρα ινοβλαστών (κύτταρα δέρματος), μετά από καλλιέργεια αυτών, δίνει βέβαιη διάγνωση. Στη συνέχεια γίνεται ανάλυση DNA για να προσδιοριστεί η ακριβής μετάλλαξη δηλαδή ο γονότυπος του ασθενή. Η γνώση του γονοτύπου βοηθά και στον προγεννητικό έλεγχο που είναι απαραίτητος για τη γέννηση υγιών παιδιών. Ο δείκτης χιτοτριοσιδάση, η οποία είναι ιδιαίτερα αυξημένη ακόμη και σε προσυμπτωματικούς ασθενείς, έχει άμεση σχέση με το φορτίο της νόσου και χρησιμεύει στην αξιολόγηση της απάντησης στη θεραπεία. Το μυελόγραμμα και η οστεομυελική βιοψία μπορούν να συμβάλλουν στη διάγνωση με την ανεύρεση των ειδικών κυττάρων Gaucher αλλά έχει αρκετούς περιορισμούς (1,5,6).

Θεραπεία

Ο βασικός στόχος της θεραπείας είναι να περιοριστούν ή να βελτιωθούν τα συμπτώματα, να προληφθούν οι μη υποστρεφόμενες επιπλοκές και να βελτιωθεί η ολική υγεία και η ποιότητα ζωής των ασθενών. Επιπλέον όταν πρόκειται για παιδιά, σκοπός της θεραπείας είναι και η βελτίωση της ανάπτυξης (1,5,6).

Θεραπεία ενζυμικής αποκατάστασης (ERT)

Eίναι εδώ και 25 έτη η θεραπεία εκλογής. Δεν επιδιορθώνει την υποκείμενη γενετική βλάβη αλλά μπορεί να υποστρέψει και να προλάβει αρκετές διαταραχές της νόσου Gaucher τύπου 1. Ο σκοπός της ERT είναι να χορηγούνται ικανοποιητικά ποσά ανασυνδυασμένου ανθρώπινου ενζύμου ώστε να μην αθροίζονται τα γλυκοσερεβροσίδια στα μακροφάγα. Είναι μια αποτελεσματική θεραπεία καθώς βελτιώνει τα αιματολογικά, τα οστικά  σημεία και ευρήματα και τις εκδηλώσεις από άλλα όργανα. Σύμφωνα με τη Διεθνή Συνεργατική Ομάδα Gaucher (ICGG), η απάντηση στην ERT παρατηρείται συνήθως μετά από 6 μήνες θεραπείας με μείωση του όγκου του ήπατος και του σπλήνα και αύξηση του αριθμού της αιμοσφαιρίνης και των αιμοπεταλίων. Η ERT όμως δεν είναι αποτελεσματική στις εκδηλώσεις του ΚΝΣ των τύπων Gaucher 2 και 3 διότι δεν διέρχεται τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Η κλασική δόση είναι 60 Units/kg ενδοφλεβίως κάθε 2 εβδομάδες και μπορεί να εξατομικευτεί σύμφωνα με την απάντηση και τις απαιτήσεις. Υψηλότερες δόσεις μπορεί να χρειαστούν στα αρχικά στάδια του τύπου 3 και χαμηλότερες δόσεις μπορεί να δοθούν ως συντήρηση στον τύπο 1.  Στην ΕΡΤ περιλαμβάνονται η imiglucerase, η velaglucerase alfa και η taliglucerase aifa, δεν κυκλοφορεί στην Ελλάδα). Ιστορικά οι περισσότεροι ασθενείς λαμβάνουν imiglucerase. Και τα τρία σκευάσματα είναι ανασυνδυασμένα ένζυμα σύμφωνα με την ανθρώπινη γονιδιακή αλληλουχία του ενζύμου αλλά διαφέρουν στην κυτταρική σειρά που εμπλέκεται στην παραγωγή τους. Οι κυριότερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι οι αλλεργικού τύπου αντιδράσεις και ο κνησμός κατά την ώρα της έγχυσης. Παρά τα καλά αποτελέσματα της ERT, η θεραπεία αυτή χαρακτηρίζεται από τη δια βίου ενδοφλέβια χορήγηση, την προσέλευση σε νοσοκομείο και το υψηλό κόστος.

Από του στόματος θεραπεία μείωσης του υποστρώματος (SRT)

Σκοπός της θεραπείας μείωσης του υποστρώματος (SRT) είναι η ελάττωση της άθροισης των γλυκοσερεβροσιδίων μέσα στα κύτταρα, αναστέλλοντας το ένζυμο συνθετάση των γλυκοσερεβροσιδίων. Αυτό οδηγεί στην ελάττωση της παραγωγής των επικίνδυνων λιπιδίων και έτσι τα όποια υπολειμματικά ποσά του ενζύμου της β-γλυκοσερεβροσιδάσης παράγονται, θα μπορούν να διασπούν τα γλυκοσερεβροσίδια. Έτσι το  Miglustat, ο πρώτος από του στόματος παράγοντας, εγκρίθηκε για τη θεραπεία ήπιας και μέτριας βαρύτητας GD τύπου 1. Αν και διέρχεται τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, αποδείχτηκε μη δραστικός στο νευροπαθητικό τύπο 3. Στις αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες συμπεριλαμβάνονται η διάρροια, η απώλεια βάρους, το τρέμουλο και η παραισθησία.

Αυτά υπερκεράστηκαν με την πρόσφατη έγκριση του Eliglustat για άτομα ηλικίας>18 ετών, ενός νέου παράγοντα με καλύτερο προφίλ ασφάλειας και δράσης. Δεν αναστέλλει τα εντερικά ένζυμα  και έτσι δεν προκαλεί διάρροια. Επίσης έχει λιγότερες νευρολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες διότι απευθείας εξέρχεται από το ΚΝΣ με τις πρωτεΐνες μεταφοράς. Αυτό όμως σημαίνει ότι δεν έχει δράση στη θεραπεία των νευροπαθητικών τύπων της GD. Όσον αφορά την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου στην GD τύπου 1, όπως προκύπτει από τα αποτελέσματα της κλινικής δοκιμής φάσης ΙΙΙ, στατιστικά σημαντική μείωση του σπλήνα, του ήπατος, καθώς και σημαντική αύξηση της αιμοσφαιρίνης και των αιμοπεταλίων παρατηρήθηκε μετά από 9 μήνες χρήσης του Eliglustat. Κανένας ασθενής δεν διέκοψε τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών.  Πρέπει όμως να αναφερθεί ότι το Eliglustat μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα P4502D6 και ο μεταβολισμός του φαρμάκου εξαρτάται από το φαινότυπο CYP2D6 του ασθενή. Αυτό σημαίνει ότι οι ασθενείς θα πρέπει να ελέγχονται για το CYP2D6 γονότυπο για να καθορίζεται το μεταβολικό status πριν την έναρξη της αγωγής με Eliglustat. Προσοχή συνιστάται στη λήψη φαρμάκων που είναι ανασταλτές ή ενεργοποιητές του CYP2D6. Αν πρόκειται για σύντομης διάρκειας πρόσληψη  άλλου φαρμάκου προτείνεται η προσωρινή διακοπή του Eliglustat.

Συμπερασματικά, σήμερα αρκετές θεραπείες για τη GD είναι διαθέσιμες που μεταβάλλουν την πορεία της νόσου προς όφελος των ασθενών. Η επιλογή της κάθε θεραπείας θα βασίζεται σε διάφορους παράγοντες όπως η ηλικία, η διαθεσιμότητα του φαρμάκου, το κόστος και οι ανεπιθύμητες ενέργειες. Μελλοντικές θεραπείες αναμένεται να προσφέρουν τη δυνατότητα να διέρχονται τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και να είναι δραστικές και στο νευροπαθητικό τύπο.

 

Πηγές: 1.      Niederau Claus. Gaucher Disease. 3rd edition-Bremen: UNI-MED,2017

2.      Gaucher P. De lʼepithelioma primitive de la rate, hypertrophie idiopathique de la rate sans leucemie (doctoral thesis), 1882:Paris

3.      Brill NF, Mandelbaum M,Libman E. Primary splenomegaly-gaucher type. Report on one of four cases occurring in a single generation in one family. Am J Med Sci 1905;129:491-504

4.      Brady RO, Kanfer JN, Shapiro D, Metabolism of Glucocerebrosides, II. Evidence of an Enzymatic Deficiency in Gaucherʼs Disease. Biochem Biophys Res Commun, 1965;18:221-5

5.      Balwani M, Burrow TA, Charrow J et al. Recommendations for the use of eliglustat in the treatment of adults with Gaucherdisease type 1 in the United States. Molecular Genetics and Metabolism 2016;117:95-103

6.      Belmatoug N, Di Rocco M, Fraga C et al. Management and monitoring recommendations for the use of eliglustat in adults with type 1 Gaucher disease in Europe. Eur J of Internal Med 2017;37:25-32