Γενετική του καρκίνου: το μη-κωδικοποιούν DNA μπορεί τελικά να αποκωδικοποιηθεί!

Μια εντελώς νέα προσέγγιση στο θέμα δημοσιεύεται στο Nature

Από τη Σοφία Νέτα

Ομάδα γενετιστών από το Πανεπιστήμιο της Γενεύης (UNIGE), με επικεφαλής τον Ελληνα καθηγητή Εμμανουήλ Δερμιτζάκη, μελετώντας ιστούς ασθενών που πάσχουν από καρκίνο του παχέος εντέρου, έχουν κατορθώσει να αποκρυπτογραφήσουν ανεξερεύνητο, αλλά κρίσιμο τμήμα του γονιδιώματός μας και τα αποτελέσματά τους δημοσιεύονται σήμερα στο περιοδικό Nature.Ο καρκίνος είναι μια ασθένεια του γονιδιώματος, η οποία προκύπτει από έναν συνδυασμό γενετικών τροποποιήσεων (ή μεταλλάξεων). Κληρονομούμε από τους γονείς τις ισχυρές ή ασθενείς προδιαθέσεις μας για την ανάπτυξη ορισμένων μορφών καρκίνου. Επιπλέον, συσσωρεύουμε και νέες μεταλλάξεις στα κύτταρα μας, καθ 'όλη τη διάρκεια της ζωής μας. Αν και η γενετική προέλευση των καρκίνων έχει μελετηθεί για μεγάλο χρονικό διάστημα, οι ερευνητές δεν ήταν σε θέση να υπολογίσουν τον ρόλο των μη-κωδικοποιούντων περιοχών του γονιδιώματος μέχρι τώρα.

Ο άγνωστος ρόλος του μη-κωδικοποιούντος γονιδιώματος 

Για να κατανοήσουν καλύτερα πώς εξελίσσονται οι καρκίνοι του παχέος εντέρου, οι επιστήμονες προσπαθούν να εντοπίσουν γενετικούς παράγοντες - είτε κληρονομικούς είτε επίκτητους - που θα μπορούσαν να λειτουργήσουν ως καταλύτης ή να προκαλέσουν την εξέλιξη του όγκου. Μέχρι τώρα, η γενετική βάση των καρκίνων είχε εξεταστεί μόνο στις κωδικοποιούσες περιοχές του γονιδιώματος, που αποτελεί μόνο το 2% αυτών. Ωστόσο, οι πρόσφατες επιστημονικές εξελίξεις έχουν δείξει ότι το υπόλοιπο 98% είναι κάθε άλλο παρά ανενεργό: περιλαμβάνει στοιχεία που χρησιμεύουν στη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης, και ως εκ τούτου πρέπει να διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του καρκίνου.

Για την καλύτερη κατανόηση αυτού του ρόλου ο καθηγητής Εμμανουήλ Δερμιτζάκης που κατέχει την έδρα Louis-Jeantet στο Τμήματος Ιατρικής Γενετικής και Ανάπτυξης της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου της Γενεύης (UNIGE) και η ομάδα του, με συνεργάτες από το Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Aarhus, μελέτησε τον καρκίνο του παχέος εντέρου, μια από τις πιο συνηθισμένες και πιο θανατηφόρες μορφές καρκίνου. Πράγματι, κάθε χρόνο, ανιχνεύονται ένα εκατομμύριο νέα περιστατικά σε όλο τον κόσμο, και σχεδόν για τους μισούς από αυτούς τους ασθενείς, η νόσος θα αποδειχθεί μοιραία. Χρησιμοποιώντας τεχνολογία αλληλουχίας του γονιδιώματος, οι γενετιστές από το UNIGE συνέκριναν το RNA μεταξύ υγιών και καρκινικών ιστών από 103 ασθενείς, ψάχνοντας για ρυθμιστικά στοιχεία που υπάρχουν στην τεράστια μη-κωδικοποιούσα περιοχή του γονιδιώματος που επηρεάζει την ανάπτυξη του καρκίνου του παχέος εντέρου. Στόχος ήταν να προσδιοριστεί η επίδραση των επίκτητων μεταλλάξεων οι οποίες θα υπάρχουν μόνο σε καρκινικούς ιστούς, και των οποίων η ενεργοποίηση θα προκαλέσει την ασθένεια. Αυτή η προσέγγιση είναι εντελώς νέα: είναι η πρώτη μελέτη αυτής της κλίμακας που εξετάζει το μη-κωδικοποιούν γονιδίωμα ασθενών με καρκίνο.

Άγνωστες Μεταλλάξεις

Η ομάδα από το UNIGE εντόπισε δύο είδη μη-κωδικοποιουσών μεταλλάξεων που έχουν αντίκτυπο στην ανάπτυξη καρκίνου του παχέος εντέρου. Βρήκαν, αφενός, κληρονομικές ρυθμιστικές παραλλαγές που δεν είναι ενεργές στον υγιή ιστό, αλλά ενεργοποιούνται σε όγκους και φαίνεται να συμβάλλουν στην εξέλιξη του καρκίνου. Αυτό δείχνει ότι το γονιδίωμα που κληρονομούμε δεν επηρεάζει μόνο την προδιάθεσή μας για ανάπτυξη καρκίνου, αλλά επιδρά και στην εξέλιξη του. Από την άλλη πλευρά, οι ερευνητές εντόπισαν επιδράσεις των επίκτητων μεταλλάξεων στη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης που επηρεάζουν τη γένεση και την εξέλιξη των όγκων του παχέος εντέρου.

"Οι παράγοντες που ευθύνονται για την ανάπτυξη και την εξέλιξη των καρκίνων που βρίσκονται στο μη-κωδικοποιούν γονιδίωμα είναι εξίσου σημαντικές με εκείνες που βρέθηκαν στις κωδικοποιούσες περιοχές του γονιδιώματος. Ως εκ τούτου, η ανάλυση των γενετικών παραγόντων σε ολόκληρο το γονιδίωμά μας, και όχι μόνο στις κωδικοποιούσες περιοχές, όπως έγινε στο παρελθόν, μας δίνει μια πολύ πιο ολοκληρωμένη γνώση της γενετικής πίσω από καρκίνο του παχέος εντέρου", εξηγεί ο καθηγητής Δερμιτζάκης. "Εφαρμόσαμε αυτήν την εντελώς καινοτόμο μεθοδολογία στον καρκίνο του παχέος εντέρου, αλλά μπορεί να εφαρμοστεί για την κατανόηση της γενετικής βάσης όλων των ειδών των καρκίνων".

Γενικές πληροφορίες 

• Ο καρκίνος είναι μια ασθένεια του γονιδιώματος, ένας συνδυασμός κληρονομικής, ισχυρής ή ασθενούς προδιάθεσης από τους γονείς σας, και συσσώρευσης σωματικών (επίκτητων) επιβλαβών μεταλλάξεων κατά τη διάρκεια ζωής σας σε βασικά γονίδια. Ο συνδυασμός των γονιδίων και της συμπεριφοράς σας έχει αντίκτυπο στο αν θα αναπτύξετε καρκίνο στη διάρκεια της ζωής σας, για παράδειγμα, περίπου το 90% των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα καπνίζουν, αλλά μόνο το 20% περίπου των καπνιστών αναπτύσσουν καρκίνο του πνεύμονα. Ως εκ τούτου, είναι υψίστης σημασίας να γίνουν κατανοητές τόσο οι γενετικές όσο και περιβαλλοντικές αιτίες του καρκίνου.
• Το 95% των καρκίνων του παχέος εντέρου (CRC) προέρχεται από τα επιθηλιακά κύτταρα του παχέος εντέρου ή του ορθού και είναι η δεύτερη κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο στις ανεπτυγμένες χώρες. Υπάρχουν περίπου 1.000.000 νέα κρούσματα παγκοσμίως κάθε χρόνο και περίπου οι μισοί από τους ασθενείς πεθαίνουν. Έτσι, από μια παγκόσμια προοπτική για την υγεία, είναι μια σημαντική ασθένεια που πρέπει να μελετηθεί.
• Η γονιδιωματική βάση του καρκίνου μέχρι στιγμής εξετάστηκε σχεδόν αποκλειστικά στο τμήμα του γονιδιώματος που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη, ιδιαίτερα για τις σωματικές (επίκτητες) μεταλλάξεις, που αντιπροσωπεύουν μόνο το ~ 2% του γονιδιώματος. Ωστόσο, πρόσφατες πρόοδοι στην επιστήμη έχουν δείξει ότι το υπόλοιπο 98% φιλοξενεί τα στοιχεία που είναι λειτουργικά και ρυθμιστικά και που παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη της νόσου.
• Στη μελέτη αυτή εξετάζουμε τη μεγάλη ρυθμιστική μη-κωδικοποιούσα περιοχή του γονιδιώματος σε αναζήτηση των ρυθμιστικών στοιχείων του μη-κωδικοποιούντος γονιδιώματος που επηρεάζουν την ανάπτυξη CRC, και κατά τη γνώση μας, αυτή είναι η πρώτη μελέτη που εξετάζει το μη-κωδικοποιούν γονιδίωμα σε αυτή την κλίμακα.
• Βρήκαμε δύο κατηγορίες μεταλλάξεων που επηρεάζουν την ανάπτυξη CRC που ήταν άγνωστες μέχρι τώρα

- Πρώτον ανακαλύψαμε ρυθμιστικές παραλλαγές, που έχουν κληρονομηθεί από τους γονείς, που δεν είναι ενεργές στον υγιή ιστό, αλλά ενεργοποιούνται σε όγκους και δυνητικά οδηγούν στην εξέλιξη του καρκίνου

- Δεύτερον, χρησιμοποιώντας μια νέα προσέγγιση ανάλυσης του RNA φυσιολογικών και καρκινικών ιστών, έχουμε ανιχνεύσει την επίδραση των σωματικών (επίκτητων) ρυθμιστικών μεταλλάξεων στις μη-κωδικοποιούσες περιοχές του γονιδιώματος που επηρεάζουν την ογκογένεση CRC.

• Αμφότερες αυτές οι κατηγορίες των γονιδιωματικών μεταβολών είναι νέες όσον αφορά τον καρκίνο.
• Η μελέτη μας υπογραμμίζει μία νέα μεθοδολογία που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την ανακάλυψη των ρυθμιστικών επιπτώσεων που οδηγούν στην πρόοδο του καρκίνου, οι οποίες είναι συγκρίσιμης σημασίας για τις αλλαγές των πρωτεϊνικών μεταλλάξεων που περιγράφηκαν προηγουμένως. Η μελέτη αυτή μπορεί να εφαρμοστεί σε άλλους τύπους καρκίνου και θα οδηγήσει τελικά σε μια πιο ολοκληρωμένη κατανόηση της ανάπτυξης του καρκίνου και θα ανοίξει την πόρτα σε ένα ευρύτερο φάσμα θεραπευτικών επιλογών.

Πηγές:
Τμήματα Ιατρικής Γενετικής και Ανάπτυξης της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου της Γενεύης (UNIGE)