Το μονοκλωνικό αντίσωμα Amivantamab, που χορηγείται ήδη και στην Ελλάδα για συγκεκριμένες κατηγορίες ασθενών με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, δείχνει υψηλή αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με καρκίνο κεφαλής και τραχήλου. 

Το daraxonrasib διπλασίασε την επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος και ανοίγει δρόμους σε νέες θεραπείες για μια από τις μεγαλύτερες προκλήσεις στην Ογκολογία.

Εμβόλιο mRNA έχει ενθαρρυντικά αποτελέσματα σε ασθενείς με υψηλού κινδύνου μελάνωμα σταδίου III/IV που είχε αφαιρεθεί χειρουργικά. 

Στη συνέντευξή του στο iatronet.gr, ο αναπληρωτής καθηγητής Κλινικής Ογκολογίας στο Τμήμα Ιατρικής του Δημοκρίτειου Πανεπιστημίου Θράκης, Δημήτριος Ματθαίος (φωτογραφία), εξηγεί τη σημασία και τις προοπτικές τριών από τις πιο σημαντικές ανακοινώσεις του φετινού συνεδρίου της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας (American Society of Clinical Oncology) στο Σικάγο. 

  • Τι είναι το amivantamab, σε ποιες ενδείξεις χρησιμοποιείται ήδη και τι νέο κομίζουν τα αποτελέσματα της κλινικής μελέτης σε 11 χώρες που παρουσιάστηκε; 

Το amivantamab είναι ένα καινοτόμο φάρμακο που ανήκει στην κατηγορία των διειδικών μονοκλωνικών αντισωμάτων (bispecific antibodies). Σε αντίθεση με τα κλασικά μονοκλωνικά αντισώματα που αναγνωρίζουν έναν μόνο στόχο, το amivantamab αναγνωρίζει ταυτόχρονα δύο διαφορετικούς μοριακούς στόχους: τον υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) και τον υποδοχέα MET. Η διπλή αυτή στόχευση επιτρέπει στο φάρμακο να αναστέλλει βασικούς μηχανισμούς ανάπτυξης και επιβίωσης των καρκινικών κυττάρων, ενώ παράλληλα ενισχύει την ικανότητα του ανοσοποιητικού συστήματος να τα αναγνωρίζει και να τα καταστρέφει. 

Σήμερα το amivantamab χρησιμοποιείται ήδη στην κλινική πράξη, συμπεριλαμβανομένης και της Ελλάδας, για συγκεκριμένες κατηγορίες ασθενών με μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα που φέρουν ιδιαίτερες μεταλλάξεις του γονιδίου EGFR, όπως οι μεταλλάξεις τύπου exon 20 insertion. Τα τελευταία χρόνια η χρήση του έχει επεκταθεί και σε άλλες θεραπευτικές στρατηγικές για τον EGFR-μεταλλαγμένο καρκίνο του πνεύμονα. 

Το μεγάλο ενδιαφέρον στο φετινό συνέδριο ASCO προήλθε από τα αποτελέσματα της μελέτης OrigAMI-4, η οποία διεξάγεται σε 11 χώρες και αξιολογεί την αποτελεσματικότητα του amivantamab σε ασθενείς με υποτροπιάζοντα ή μεταστατικό καρκίνο κεφαλής και τραχήλου, οι οποίοι είχαν ήδη λάβει προηγούμενες θεραπείες, όπως χημειοθεραπεία και ανοσοθεραπεία. Πρόκειται για μια ιδιαίτερα δύσκολη ομάδα ασθενών, καθώς μετά την αποτυχία των καθιερωμένων θεραπειών οι διαθέσιμες επιλογές είναι περιορισμένες. Τα πρώτα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ενθαρρυντικά ποσοστά ανταπόκρισης, γεγονός που δημιουργεί αισιοδοξία ότι το amivantamab θα μπορούσε στο μέλλον να αποτελέσει μια νέα θεραπευτική επιλογή και σε αυτόν τον τύπο καρκίνου. 

Είναι σημαντικό να τονιστεί ότι το amivantamab δεν είναι εμβόλιο κατά του καρκίνου. Είναι στοχευμένη βιολογική θεραπεία. Λόγω της υποδόριας χορήγησής του δημιουργήθηκε η εντύπωση στα social media ότι πρόκειται για εμβόλιο. Όταν κάνω μάθημα στους φοιτητές μου δίνω το εξής παράδειγμα για να  καταλάβουν τη διαφορά: Το εμβόλιο είναι σαν να καταχωρείς την φωτογραφία ενός εγκληματία στην αστυνομία ώστε να τον αναγνωρίσουν και να τον συλλάβουν στο μέλλον, τα διειδικά αντισώματα είναι εξειδικευμένοι αστυνομικοί εκπαιδευμένοι να συλλάβουν τον συγκεκριμένο εγκληματία. 

  • Το από του στόματος φάρμακο daraxonrasib παρουσιάστηκε ως game changer στον καρκίνο του παγκρέατος. Εκτιμάτε ότι ανοίγει το δρόμο για αποτελεσματικότερες θεραπείες σε έναν από τους πιο δύσκολα αντιμετωπίσιμους καρκίνους; 

Ο καρκίνος του παγκρέατος αποτελεί διαχρονικά μία από τις μεγαλύτερες προκλήσεις της Ογκολογίας. Παρά τις σημαντικές προόδους που έχουμε πετύχει σε άλλους συμπαγείς όγκους, όπως ο καρκίνος του πνεύμονα, του μαστού ή το μελάνωμα, στον καρκίνο του παγκρέατος οι θεραπευτικές εξελίξεις ήταν περιορισμένες για πολλές δεκαετίες. Ο λόγος είναι ότι η συγκεκριμένη νόσος χαρακτηρίζεται από ιδιαίτερα επιθετική βιολογία και από την παρουσία μεταλλάξεων στο γονίδιο KRAS σε ποσοστό που ξεπερνά το 90% των ασθενών. Το KRAS θεωρούνταν για χρόνια ένας «δύσκολα στοχεύσιμος» στόχος, δηλαδή ένας μοριακός μηχανισμός που γνωρίζαμε ότι οδηγεί την ανάπτυξη του καρκίνου, αλλά δεν μπορούσαμε να τον αναστείλουμε αποτελεσματικά. Αυτό ακριβώς είναι που καθιστά το daraxonrasib τόσο σημαντικό. Πρόκειται για έναν νέο αναστολέα της οδού RAS, ο οποίος στοχεύει το βασικό μοριακό χαρακτηριστικό πολλών καρκίνων του παγκρέατος. 

Τα αποτελέσματα που παρουσιάστηκαν στο ASCO έδειξαν σημαντική παράταση της συνολικής επιβίωσης σε προθεραπευμένους ασθενείς, γεγονός που εξηγεί γιατί η ογκολογική κοινότητα το χαρακτήρισε ως μία από τις σημαντικότερες ανακοινώσεις του συνεδρίου. 

Πρέπει βέβαια να είμαστε προσεκτικοί. Δεν μιλάμε για ίαση του καρκίνου του παγκρέατος ούτε για ένα φάρμακο που θα βοηθήσει όλους τους ασθενείς. Ωστόσο, για πρώτη φορά βλέπουμε μια στοχευμένη θεραπεία να επιδρά σε έναν θεμελιώδη βιολογικό μηχανισμό της νόσου και να μεταφράζεται σε κλινικό όφελος. Όπως συνέβη πριν από χρόνια με τις στοχευμένες θεραπείες στον καρκίνο του πνεύμονα, έτσι και τώρα ανοίγει ο δρόμος για νέους συνδυασμούς θεραπειών, για καλύτερη κατανόηση της βιολογίας του KRAS και για την ανάπτυξη ακόμη πιο αποτελεσματικών φαρμάκων στο μέλλον. Επομένως, ναι, πιστεύω ότι η συγκεκριμένη εξέλιξη μπορεί να αποτελέσει σημείο καμπής στην αντιμετώπιση του καρκίνου του παγκρέατος. Ίσως όχι επειδή λύνει οριστικά το πρόβλημα, αλλά επειδή αποδεικνύει ότι ακόμη και σε έναν από τους πιο δύσκολους καρκίνους μπορούμε πλέον να στοχεύσουμε αποτελεσματικά τους βασικούς μοριακούς μηχανισμούς που τον οδηγούν. 

  • Τι προκύπτει από τη δοκιμή mRNA εμβολίου για το μελάνωμα;  

Τα mRNA εμβόλια κατά του καρκίνου είναι από τις επίσης συναρπαστικές εξελίξεις της σύγχρονης ογκολογίας, αλλά χρειάζεται να τα εξηγήσουμε σωστά. Δεν πρόκειται για προληπτικά εμβόλια όπως το εμβόλιο του HPV. Είναι θεραπευτικά, εξατομικευμένα εμβόλια, που κατασκευάζονται ειδικά για κάθε ασθενή, με βάση τις μοναδικές μεταλλάξεις του δικού του όγκου. Στη μελέτη KEYNOTE-942, το εξατομικευμένο mRNA εμβόλιο intismeran autogene / mRNA-4157 (V940) χορηγήθηκε μαζί με την ανοσοθεραπεία pembrolizumab σε ασθενείς με υψηλού κινδύνου μελάνωμα σταδίου III/IV που είχε αφαιρεθεί χειρουργικά. Ο στόχος δεν ήταν να μικρύνει ένας ορατός όγκος, αλλά να μειωθεί ο κίνδυνος υποτροπής μετά το χειρουργείο. Η λογική είναι η εξής: αφαιρείται ο όγκος, γίνεται γενετική ανάλυση, εντοπίζονται οι μεταλλάξεις που δημιουργούν "νεοαντιγόνα" και στη συνέχεια κατασκευάζεται ένα εξατομικευμένο mRNA εμβόλιο που εκπαιδεύει το ανοσοποιητικό να αναγνωρίζει τα κύτταρα που φέρουν αυτά τα χαρακτηριστικά. Με απλά λόγια, το εμβόλιο δίνει στο ανοσοποιητικό σύστημα το “δακτυλικό αποτύπωμα” του συγκεκριμένου μελανώματος.

Τα αποτελέσματα είναι πολύ ενθαρρυντικά. Στην τριετή ανάλυση, ο συνδυασμός mRNA-4157 με pembrolizumab μείωσε τον κίνδυνο υποτροπής ή θανάτου κατά περίπου 49% και τον κίνδυνο απομακρυσμένης μετάστασης ή θανάτου κατά περίπου 62%, σε σύγκριση με pembrolizumab μόνο. Το πιο πρόσφατο και σημαντικό νέο είναι ότι τα δεδομένα πενταετούς παρακολούθησης δείχνουν ότι το όφελος φαίνεται να διατηρείται στον χρόνο. Με διάμεση παρακολούθηση περίπου 60 μηνών, ο συνδυασμός intismeran autogene και pembrolizumab συνέχισε να μειώνει τον κίνδυνο υποτροπής ή θανάτου κατά 49% σε σχέση με το pembrolizumab μόνο. 

Η σημασία αυτών των δεδομένων είναι μεγάλη για τρεις λόγους: Πρώτον, επιβεβαιώνουν ότι η εξατομικευμένη mRNA τεχνολογία μπορεί να δημιουργήσει πραγματική αντικαρκινική ανοσολογική απάντηση. Δεύτερον, δείχνουν ότι ο συνδυασμός με ανοσοθεραπεία μπορεί να ενισχύσει την προστασία έναντι της υποτροπής. Τρίτον, ανοίγουν τον δρόμο για αντίστοιχες στρατηγικές και σε άλλους όγκους, όχι μόνο στο μελάνωμα.

Ωστόσο, πρέπει να είμαστε ακριβείς: η KEYNOTE-942 είναι τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης 2b, όχι ακόμη η τελική φάση 3 που απαιτείται για καθολική αλλαγή της καθημερινής μας πρακτικής. Τα αποτελέσματα είναι εξαιρετικά, αλλά χρειάζεται επιβεβαίωση από μεγαλύτερες φάσης 3 μελέτες.

Η δική μου συνολική εκτίμηση είναι ότι τα mRNA εμβόλια δεν είναι «μαγική θεραπεία» για όλους τους καρκίνους. Είναι όμως μια προσωποποιημένη μορφή θεραπείας που έχουμε αναπτύξει: δηλαδή μια θεραπεία φτιαγμένη όχι γενικά για το μελάνωμα, αλλά για το μελάνωμα του συγκεκριμένου ασθενούς. Αυτό την καθιστά πολλά υποσχόμενη. 

  • Τι να περιμένουμε από τις εξατομικευμένες θεραπείες στη νέα εποχή της Ογκολογίας; 

Η μεγαλύτερη αλλαγή που συντελείται σήμερα στην Ογκολογία είναι ότι απομακρυνόμαστε σταδιακά από το μοντέλο "ίδια θεραπεία για όλους"» και περνάμε στην εποχή της εξατομικευμένης ή ακριβούς ιατρικής (Precision Oncology). Μέχρι πριν από λίγα χρόνια, δύο ασθενείς με καρκίνο του ίδιου οργάνου, για παράδειγμα του πνεύμονα ή του μαστού, λάμβαναν σχεδόν την ίδια θεραπεία. Σήμερα γνωρίζουμε ότι πίσω από την ίδια διάγνωση μπορεί να κρύβονται εντελώς διαφορετικές βιολογικές νόσοι. Ουσιαστικά, δεν θεραπεύουμε πλέον μόνο τον καρκίνο του πνεύμονα ή τον καρκίνο του μαστού, αλλά το συγκεκριμένο μοριακό προφίλ του όγκου κάθε ασθενούς. Η εξέλιξη αυτή κατέστη δυνατή χάρη στην πρόοδο της μοριακής βιολογίας, της γονιδιωματικής και των τεχνολογιών αλληλούχισης νέας γενιάς (NGS), που μας επιτρέπουν να αναλύουμε το γενετικό αποτύπωμα κάθε όγκου. Μέσα από αυτή τη διαδικασία μπορούμε να εντοπίσουμε μεταλλάξεις ή βιολογικά χαρακτηριστικά που αποτελούν θεραπευτικούς στόχους. Στο μέλλον δεν θα αξιολογούμε μόνο τις μεταλλάξεις του όγκου, αλλά και το ανοσολογικό μικροπεριβάλλον όπως και τους κυκλοφορούντες βιοδείκτες στο αίμα. 

Η ανάπτυξη των εξατομικευμένων mRNA εμβολίων, όπως αναφέραμε θα είναι ένας ακόμα σημαντικός σταθμός για την Ογκολογία. Για πρώτη φορά έχουμε τη δυνατότητα να κατασκευάζουμε μια θεραπεία ειδικά σχεδιασμένη για τον συγκεκριμένο ασθενή, με βάση τις μοναδικές μεταλλάξεις του δικού του όγκου. Πρόκειται ίσως για την πιο σημαντική μορφή εξατομίκευσης που έχει γνωρίσει μέχρι σήμερα η Ιατρική. 

Παράλληλα, η τεχνητή νοημοσύνη αναμένεται να διαδραματίσει ολοένα και σημαντικότερο ρόλο στην ερμηνεία των τεράστιων ποσοτήτων δεδομένων που παράγονται από τη μοριακή ανάλυση, τις απεικονιστικές εξετάσεις και τους βιοδείκτες. Ο στόχος δεν είναι να αντικαταστήσει τον γιατρό, αλλά να τον βοηθήσει να λαμβάνει πιο ακριβείς και εξατομικευμένες αποφάσεις. 

Το σημαντικότερο μήνυμα είναι ότι η Ογκολογία εισέρχεται σε μια εποχή όπου η θεραπεία δεν θα καθορίζεται μόνο από το σε ποιο όργανο εντοπίζεται ο όγκος και τι τύπος ιστολογικά είναι, αλλά ποιο είναι το  βιολογικό υπόβαθρο του όγκου και ποιος είναι ο ασθενής που τον φέρει. Δεν βρισκόμαστε ακόμη στο σημείο όπου κάθε ασθενής θα θεραπεύεται πλήρως. Βρισκόμαστε όμως στο σημείο όπου μπορούμε όλο και συχνότερα να επιλέγουμε τη σωστή θεραπεία για τον σωστό ασθενή τη σωστή χρονική στιγμή. Και αυτή είναι ίσως η σημαντικότερη επανάσταση που βιώνει σήμερα η Ογκολογία.

Προσθέστε το iatronet.gr στο Discover

Ειδήσεις υγείας σήμερα
Εταιρεία Ογκολόγων Παθολόγων: Αισιοδοξία από τις εξελίξεις στη θεραπεία του καρκίνου
Ειδικοί ΕΚΠΑ: Επανάσταση η πρόσφατη μελέτη για θεραπεία καρκίνου του παγκρέατος
'Aσχημα τα μαντάτα