Στα πλαίσια του 68ου Ετήσιου Συνεδρίου της Αμερικανικής Ακαδημίας Νευρολογίας (ΑΑΝ), η Novartis ανακοίνωσε τα αποτελέσματα της μελέτης EXIST-3 (EXamining everolimus In a Study of TSC). Ειδικότερα, αποδείχθηκε ότι το everolimus όταν χρησιμοποιείται ως επικουρική θεραπεία, μειώνει σημαντικά τις ανθεκτικές στη θεραπεία επιληπτικές κρίσεις (μη ελεγχόμενες επιληπτικές κρίσεις εντοπιζόμενες σε συγκεκριμένο τμήμα του εγκεφάλου) που σχετίζονται με το σύνδρομο οζώδους σκλήρυνσης (TSC), σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς σε όλα τα σκέλη θεραπείας λάμβαναν επίσης ένα έως τρία αντιεπιληπτικά φάρμακα (AEDs).

“Περίπου το 85% των ασθενών με TSC παρουσιάζουν επιληπτικές κρίσεις κάποια στιγμή στη ζωή τους, αλλά σχεδόν στα δύο τρίτα αυτών των ασθενών δεν επιτυγχάνεται έλεγχος των επιληπτικών κρίσεων με τις διαθέσιμες θεραπείες και ενδέχεται επίσης να εκδηλωθούν άλλες δυνητικά σοβαρές συνέπειες, όπως νευροψυχολογικές, νοητικές, κοινωνικές ή μαθησιακές αναπηρίες,” δήλωσε η Jacqueline A. French, MD, Τμήμα Νευρολογίας, Ιατρικό Κέντρο Langone του Πανεπιστημίου της Νέας Υόρκης και επικεφαλής ερευνήτρια της μελέτης EXIST-3. “Τα ευρήματα αυτά είναι ενθαρρυντικά, καθώς αυτή είναι η πρώτη κλινική μελέτη η οποία επιδεικνύει όφελος ειδικά για τους ασθενείς με TSC οι οποίοι πάσχουν από ανθεκτικές στις θεραπείες επιληπτικές κρίσεις.”

“Υπάρχει μακροχρόνια ανάγκη να βρεθεί μία θεραπευτική επιλογή για τους ασθενείς με TSC η οποία θα παρέχει έλεγχο των ανθεκτικών στη θεραπεία επιληπτικών κρίσεων και μας ενθαρρύνει το γεγονός ότι τα στοιχεία της μελέτης EXIST-3 δείχνουν ότι το everolimus μπορεί να έχει αυτή τη δυνατότητα,” δήλωσε ο Alessandro Riva, MD, επικεφαλής του Τμήματος Ανάπτυξης και Ιατρικών Υποθέσεων της Novartis Oncology παγκοσμίως. “Την τελευταία δεκαετία, η Novartis παραμένει δεσμευμένη στην κοινότητα του TSC, βελτιώνοντας τη φροντίδα των ασθενών και διεξάγοντας έρευνες που ελπίζουμε ότι θα μας φέρουν πιο κοντά στην αντιμετώπιση ορισμένων από τις πιο εξαντλητικές εκδηλώσεις του.”

Το σύνδρομο οζώδους σκλήρυνσης είναι μία σπάνια γενετική διαταραχή, η οποία παγκοσμίως προσβάλλει έως ένα εκατομμύριο ανθρώπους. Το everolimus είναι η μοναδική εγκεκριμένη μη χειρουργική επιλογή που ενδείκνυται για τη θεραπεία μη καρκινικών όγκων εγκεφάλου και νεφρού σε ορισμένους ασθενείς με TSC. Τα αποτελέσματα της μελέτης EXIST-3 υποδηλώνουν ότι το everolimus είναι η πρώτη επικουρική θεραπεία που επιτυγχάνει κλινικώς σημαντικό έλεγχο των επιληπτικών κρίσεων στους ασθενείς με TSC και θα αποτελέσουν τη βάση για συζητήσεις με τις υγειονομικές Αρχές παγκοσμίως.

Το everolimus δρα αναστέλλοντας τον στόχο της ραπαμυκίνης στα θηλαστικά (mTOR), μία πρωτεΐνη που ρυθμίζει πολλαπλές κυτταρικές λειτουργίες. Το TSC προκαλείται από μεταλλάξεις στα γονίδια TSC1 ή TSC2, οδηγώντας σε υπερδραστηριότητα του mTOR που μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη κυτταρική ανάπτυξη και πολλαπλασιασμό, νευρωνική υπερδιεγερσιμότητα, δυσπλασίες στη δομή του φλοιού και τη δικτυακή λειτουργία, και διαταραγμένη συναπτική πλαστικότητα. Προκλινικές έρευνες υποδηλώνουν ότι η υπερενεργητική δραστηριότητα του mTOR μπορεί να επηρεάσει αρκετούς μηχανισμούς επιληπτογένεσης, της βαθμιαίας διαδικασίας με την οποία αναπτύσσει επιληψία ο εγκέφαλος.

Λεπτομέρειες της μελέτης EXIST-3

Η EXIST-3 είναι μία Φάσης ΙΙΙ, τριπλού σκέλους, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, συγκρινόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια υψηλών και χαμηλών εκθέσεων everolimus ως επικουρικής θεραπείας για ασθενείς με TSC οι οποίοι έχουν ανθεκτικές στις θεραπείες επιληπτικές κρίσεις, οι οποίες ορίζονται ως επιληπτικές κρίσεις που επιμένουν παρά τη χρήση δύο AEDs. Στη μελέτη εντάχθηκαν άνδρες και γυναίκες εθελοντές (ηλικίες 2.2-56.3) με κλινικώς καθορισμένο TSC, που είχαν λάβει κατά μέσον όρο πέντε AEDs και οι οποίοι βρίσκονταν σε σταθερές δόσεις ενός έως τριών AEDs κατά τη διάρκεια της δίμηνης περιόδου προτυχαιοποιητικής αξιολόγησης.

Ο πρωτεύων στόχος ήταν να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα του everolimus σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στη μείωση των επιληπτικών κρίσεων σε ασθενείς με TSC οι οποίοι λάμβαναν ένα έως τρία AEDs. Στους δευτερεύοντες στόχους συμπεριλαμβάνονταν πλήρης ύφεση των επιληπτικών κρίσεων, ποσοστό ασθενών με ≥25% μείωση της μέσης εβδομαδιαίας συχνότητας των επιληπτικών κρίσεων έναντι της αρχικής, κατανομή της μείωσης έναντι της αρχικής στη συχνότητα των επιληπτικών κρίσεων, ημέρες ελεύθερες επιληπτικών κρίσεων, ασφάλεια και ποιότητα ζωής.

Για το σύνδρομο οζώδους σκλήρυνσης

Το σύνδρομο οζώδους σκλήρυνσης (TSC) μπορεί να προκαλέσει τη δημιουργία μη καρκινικών όγκων σε ζωτικά όργανα, συμπεριλαμβανομένων του εγκεφάλου, των νεφρών, της καρδιάς, των πνευμόνων και του δέρματος, καθώς και να οδηγήσει σε διαταραχές όπως επιληψία, αυτισμός, νοητική διαταραχή, συμπεριφορικά προβλήματα και ψυχιατρικές διαταραχές. Πολλοί ασθενείς με TSC έχουν εκδηλώσεις της νόσου κατά το πρώτο έτος ζωής. Ωστόσο, επειδή οι εκδηλώσεις ποικίλουν από άνθρωπο σε άνθρωπο και μπορεί να χρειασθούν χρόνια για να αναπτυχθούν, πολλά παιδιά δεν διαγιγνώσκονται παρά αργότερα στη ζωή, συχνά με την έναρξη επιληπτικών κρίσεων, δερματικών βλαβών ή άλλων σημαντικών συμπτωμάτων όπως οι αναπτυξιακές υστερήσεις. Επειδή το TSC είναι μία δια βίου ασθένεια, οι νεώτερες διαγνωστικές κατευθυντήριες οδηγίες για επαγγελματίες οι οποίες εκδόθηκαν το 2012 συνιστούν παρακολούθηση των ασθενών από γιατρό εξειδικευμένο στη νόσο για να εξασφαλίζεται ότι θα εντοπιστεί εγκαίρως η ανάπτυξη όγκων ή νέων συμπτωμάτων.

Για το everolimus

Στην Ευρωπαϊκή Ένωση (ΕΕ), το everolimus είναι εγκεκριμένο για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με νεφρικό αγγειομυολίπωμα σχετιζόμενο με σύνδρομο οζώδους σκλήρυνσης (TSC) οι οποίοι διατρέχουν κίνδυνο επιπλοκών (βάσει παραγόντων όπως το μέγεθος του όγκου ή η παρουσία ανευρύσματος ή η παρουσία πολλαπλών ή αμφοτερόπλευρων όγκων) αλλά για τους οποίους δεν απαιτείται άμεση χειρουργική επέμβαση. Η ένδειξη βασίζεται σε ανάλυση της μεταβολής του αθροίσματος του όγκου του αγγειομυολιπώματος. Eνδείκνυται επίσης για τη θεραπεία ασθενών με υποεπενδυματικό γιγαντοκυτταρικό αστροκύττωμα (SEGA) σχετιζόμενο με TSC, οι οποίοι χρειάζονται θεραπευτική παρέμβαση αλλά δεν είναι κατάλληλοι για χειρουργική επέμβαση. Η ένδειξη βασίζεται στην ανάλυση της αλλαγής του όγκου του SEGA. Περαιτέρω κλινικό όφελος, όπως βελτίωση σχετιζομένων με τη νόσο συμπτωμάτων, δεν έχει αποδειχθεί.

Επιπλέον, το everolimus είναι εγκεκριμένο σε 99 χώρες, συμπεριλαμβανομένων των ΗΠΑ και όλης της ΕΕ, για τους τοπικά προχωρημένους, μεταστατικούς ή ανεγχείρητους, προοδευτικά εξελισσόμενους νευροενδοκρινείς όγκους (ΝΕΤ) παγκρεατικής προέλευσης και στις ΗΠΑ για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με προοδευτικά εξελισσόμενους, καλά διαφοροποιημένους, μη λειτουργικούς ΝΕΤ γαστρεντερικής (GI) ή πνευμονικής προέλευσης οι οποίοι είναι ανεγχείρητοι, τοπικά προχωρημένοι ή μεταστατικοί. Είναι επίσης εγκεκριμένο σε >120 χώρες, συμπεριλαμβανομένων των ΗΠΑ και της ΕΕ, για τον προχωρημένο νεφροκυτταρικό καρκίνο ο οποίος εξελίσσεται στη διάρκεια ή έπειτα από στοχευμένη θεραπεία με αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα (VEGF) (στις ΗΠΑ ειδικά έπειτα από θεραπεία με sunitinib και sorafenib). Το everolimus είναι επίσης εγκεκριμένο σε 102 χώρες, συμπεριλαμβανομένων των ΗΠΑ και της ΕΕ, για τον προχωρημένο HR+/HER2- καρκίνο του μαστού, σε συνδυασμό με εξεμεστάνη, ύστερα από ενδοκρινική θεραπεία.