Με την έναρξη της επιδημίας στην Κίνα και στη συνέχεια την ανακήρυξη της πανδημίας COVID-19 από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας, γίναμε μάρτυρες μιας πρωτοφανούς κινητοποίησης της επιστημονικής κοινότητας, σε κάθε επίπεδο που αφορά αυτή την κρίση στη Δημόσια Υγεία. Από την αναγνώριση και γενετική ταυτοποίηση του ιού, την παθοφυσιολογία και τα κλινικά χαρακτηριστικά της νόσου, έως την έρευνα για την ανάπτυξη φαρμάκων και εμβολίων. Άλλωστε, κυρίαρχος και καταληκτικός στόχος σε μια ιογενή λοίμωξη είναι τόσο η θεραπεία των ασθενών του παρόντος και του μέλλοντος όσο και η προφύλαξη του υγιούς πληθυσμού από μελλοντική νόσο.

Όπως ήταν αναμενόμενο,  σύμφωνα με τον Κωνσταντίνο Φαρσαλινό, ιατρο - ερευνητή,  στο Πανεπιστήμιο Πατρών και στη Σχολή Δημόσιας Υγείας Πανεπιστημίου Δυτικής Αττικής, το επιστημονικό ενδιαφέρον αρχικά επικεντρώθηκε σε "επαναπροσδιορισμό" ή "επαναστόχευση" ήδη εγκεκριμένων φαρμάκων (“repurposing”), δηλαδή να βρούμε φάρμακα που έχουν ήδη δοκιμαστεί και εγκριθεί για άλλες παθήσεις και που θα μπορούσαν να έχουν αντι-ιική δράση έναντι του SARS-CoV-2. Τέτοιες προσπάθειες, όπως αναφέρει, έγιναν με την υδροξυχλωροκίνη, την αζιθρομυκίνη και αντι-ιικά έναντι του HIV, που προς το παρόν έχουν αποτύχει, και συνεχίζονται με άλλα σκευάσματα όπως η ιβερμεκτίνη, η νικοτίνη και βιταμίνες. Μέχρι πρόσφατα, δύο φάρμακα είχαν λάβει έγκριση για τη νόσο COVID-19. Η ρεμδεσιβίρη, ένα αντι-ιικό φάρμακο που φαίνεται να ελαττώνει την παραμονή στο νοσοκομείο αλλά μέχρι στιγμής δεν έχει αποδείξει να αυξάνει την επιβίωση, και η δεξαμεθαζόνη, που βελτιώνει την επιβίωση αλλά η χρήση της ενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή νόσο και θα μπορούσε να είναι επικίνδυνη αν χρησιμοποιηθεί σε πρώιμα στάδια της νόσου.

Όμως, επισημαίνει ο ίδιος, τον περασμένο μήνα, μια σημαντική εξέλιξη από τις ΗΠΑ που αφορούσε την άδεια χρήσης έκτακτης ανάγκης (Emergency Use Authorization) σε δύο σκευάσματα μονοκλωνικών αντισωμάτων, ήρθε να αυξήσει τις προσδοκίες αντιμετώπισης ασθενών με αυξημένο κίνδυνο να εμφανίσουν σοβαρή νόσο COVID-19.

Μονοκλωνικά αντισώματα ή εμβόλιο;

Ξεκαθαρίζοντας καταρχήν, ο κ. Φαρσαλινός, ότι δεν συνεργάζεται, δεν αμείβεται και δεν έχει καμία άλλη σύγκρουση συμφερόντων με φαρμακευτικές εταιρείες, τονίζει ότι αυτό το θέμα αποτελεί στην πραγματικότητα ψευτοδίλημμα, και είναι μάλιστα ένα πολύ ευαίσθητο θέμα που αναδεικνύει και σοβαρά βιοηθικά ζητήματα όταν τίθεται. Πρόκειται για δύο δρόμους διαφορετικούς αλλά παράλληλους, που καταρχάς αφορούν διαφορετικά άτομα. 

Σύμφωνα με τον ίδιο, τα μονοκλωνικά αντισώματα αφορούν ασθενείς με COVID-19, για τους οποίους ούτε εναλλακτική φαρμακευτική αγωγή υπάρχει αυτή τη στιγμή, ούτε θα μπορούσε να βοηθήσει ένα εμβόλιο, ακόμη και αν ήταν άμεσα διαθέσιμο. Ενώ πράγματι δεν αφορούν τους ασθενείς που σήμερα νοσηλεύονται στα νοσοκομεία και τις ΜΕΘ, είναι τα μοναδικά θεραπευτικά μέσα για τους ασθενείς που τροφοδοτούν με πίεση τα νοσοκομεία αλλά και για εκείνους που θα ασθενήσουν τους επόμενους μήνες. Μπορούν να βοηθήσουν τόσο σε ατομικό επίπεδο τον κάθε ασθενή, προλαμβάνοντας την εξέλιξη σε σοβαρή νόσο, όσο και να ελαττώσουν τις νέες εισαγωγές στα νοσοκομεία σήμερα και στο μέλλον. Λαμβάνοντας υπόψη ότι θα απαιτηθούν μήνες μέχρι την εμβολιαστική κάλυψη σημαντικού μέρους του πληθυσμού, και με δεδομένη την αμφιβολία αν το εμβόλιο θα εξαλείψει τη νόσο (όπως έχει εκτιμήσει και ο ΠΟΥ), τόσο στο άμεσο χρονικό διάστημα  όσο και πιθανώς γενικότερα (μιας και είναι άγνωστη η διάρκεια της ανοσίας που προσφέρει), είναι δεδομένο πως θα χρειαστούμε φαρμακευτικές θεραπείες για τους ασθενείς με COVID-19 σήμερα και τους επόμενους μήνες, ίσως και χρόνια, υπογραμμίζει ο ίδιος. Στο πλαίσιο αυτό, όπως συμπληρώνει ο κ. Φαρσαλινός, είναι αδιανόητο να αγνοηθούν οι ανάγκες των ασθενών με πρόσχημα την έλευση των εμβολίων, όταν μάλιστα τα εμβόλια δεν προσφέρουν κανένα όφελος σε ήδη προσβεβλημένους με SARS-CoV-2 ασθενείς.

Είναι γεγονός, ότι τα μονοκλωνικά αντισώματα έχουν λάβει άδεια χρήσης έκτακτης ανάγκης (Emergency Use Authorization) και όχι έγκριση (approval). Επίσης, αφορούν αποκλειστικά και μόνο τον συγκεκριμένο ιό, δεν μπορούν να χορηγηθούν για άλλες ιογενείς λοιμώξεις. Αυτά όμως, σε καμία περίπτωση δεν μπορούν να αποτελούν επιχειρήματα κατά της χρήσης τους, λαμβάνοντας μάλιστα υπόψιν ότι και τα εμβόλια αφορούν μόνο αυτό τον ιό και θα λάβουν επίσης άδεια χρήσης έκτακτης ανάγκης. Μάλιστα, είναι πολύ πιο αποδεκτή η λήψη άδειας χρήσης έκτακτης ανάγκης για φάρμακα που αφορούν ασθενείς χωρίς άλλες θεραπευτικές επιλογές, παρά για εμβόλια που αφορούν όλο τον υγιή πληθυσμό και χορηγούνται ως πρωτογενής πρόληψη. Έτσι λοιπόν, η άδεια χρήσης έκτακτης ανάγκης δεν μπορεί να σταθεί ως επιχείρημα κατά της προμήθειας και κλινικής χρήσης των μονοκλωνικών αντισωμάτων. 

Υψηλό κόστος

Ο κ. Φαρσαλινός αναγνωρίζει ότι το κόστος των μονοκλωνικών αντισωμάτων είναι πράγματι υψηλό. Για το ένα σκεύασμα έχει υπολογιστεί τιμή 1.000 ευρώ ανά δόση, δηλαδή ανά ασθενή. Ενώ η τιμή είναι πράγματι υψηλή ανά μονάδα, όταν συγκριθεί με το εμβόλιο (υπολογιζόμενη τιμή περίπου 16 ευρώ ανά δόση), θα πρέπει να συνυπολογιστεί ότι το συνολικό κόστος του εμβολιασμού είναι πολλαπλάσιο, τόσο επειδή αναμένονται 25 εκατομμύρια δόσεις (με συνολικό εκτιμώμενο κόστος 400 εκατομμύρια ευρώ) όσο και επειδή απαιτείται επιπλέον κόστος για την μεταφορά, αποθήκευση και χορήγηση των εμβολίων, που θα αυξήσουν επιπλέον το κόστος. Έτσι, το κόστος μερικών χιλιάδων δόσεων μονοκλωνικών αντισωμάτων είναι υποπολλαπλάσιο του κόστους των εμβολίων και δεν μπορεί να χαρακτηριστεί απαγορευτικό.

Είναι ξεκάθαρο, επισημαίνει ο ίδιος, ότι το εμβόλιο έχει σκοπό να ελαττώσει την συνολική επίπτωση της νόσου, κάτι το οποίο δεν μπορεί να επιτευχθεί με τα μονοκλωνικά αντισώματα. Από την άλλη, τα εμβόλια δεν προσφέρουν τίποτα σε ασθενείς με νόσο COVID-19, και είναι επιστημονικά και ηθικά αδιανόητο να αγνοηθούν οι ανάγκες των ασθενών με πρόσχημα την έλευση των εμβολίων.

Τα τελευταία ζητήματα σε σχέση με τα μονοκλωνικά αντισώματα είναι εκείνα της διαθεσιμότητας και της διαδικασίας χορήγησης. Όπως λέει, η παραγωγή είναι σίγουρα περιορισμένη και δυστυχώς δεν υπήρχε επένδυση από κρατικούς φορείς που θα μπορούσε να αυξήσει την παραγωγική δυνατότητα. Αυτό όμως, και πάλι δεν αποτελεί δικαιολογία για αδράνεια και αντιδράσεις έναντι της έλευσης των μονοκλωνικών αντισωμάτων. Αντίθετα, θα πρέπει η επιστημονική κοινότητα και οι αρχές να πιέσουν για την άμεση προμήθεια κάθε δυνατής ποσότητας και για την περαιτέρω αύξηση της παραγωγής. Όσο για τη διαδικασία χορήγησης, που μπορεί να πραγματοποιηθεί σε εξωτερικό ιατρείο ή κλινική ημέρας με 2 ώρες παραμονή για κάθε ασθενή, μόνο προσχηματικά μπορεί να αποτελέσει δικαιολογία κατά της χρήσης τους, ειδικά αν λάβουμε υπόψη τον αντίστοιχο σχεδιασμό για την εμβολιαστική κάλυψη που απαιτεί τεράστιες ανάγκες σε υλικοτεχνική υποδομή, εξοπλισμό και προσωπικό. 

Είναι ξεκάθαρο, ότι τα μονοκλωνικά αντισώματα και το εμβόλιο είναι δύο διαφορετικοί δρόμοι που θα πρέπει να ακολουθήσουμε ταυτόχρονα, αναφέρει ο κ. Κ. Φαρσαλινός. Ο ρόλος τους, όχι μόνο δεν είναι αντικρουόμενος και ανταγωνιστικός, αλλά είναι εξ’ ολοκλήρου συμπληρωματικός. Και τα δύο είναι αναγκαία, αφορούν όμως διαφορετική χρήση και διαφορετικούς ανθρώπους. Οι σημερινοί και αυριανοί ασθενείς με COVID-19 έχουν κάθε δικαίωμα να έχουν πρόσβαση σε διαθέσιμες θεραπείες, και οι ευαισθησίες μας απέναντι σε βαρέως πάσχοντες και σε εκείνους που δυστυχώς δεν τα κατάφεραν στη μάχη με τη νόσο δεν θα πρέπει να μείνουν στα λόγια αλλά να εκφραστούν με πράξεις και δράσεις από εδώ και πέρα. Είναι άμεση η ανάγκη να έρθουν τώρα τα μονοκλωνικά αντισώματα στην Ελλάδα, όσες ποσότητες μπορούμε να αποκτήσουμε, διότι αφορούν εκείνους που θα νοσήσουν σήμερα, αύριο και τους επόμενους μήνες. Το εμβόλιο δεν αποτελεί επιλογή για αυτούς, και δεν μπορούμε επιστημονικά και ηθικά να τους εγκαταλείψουμε.

Τι είναι τα μονοκλωνικά αντισώματα

Με πληροφορίες απλές και κατανοητές, ο κ. Φαρσαλινός  μας εξηγεί ότι: μονοκλωνικά αντισώματα είναι αντισώματα έναντι ενός και μοναδικού κάθε φορά αντιγόνου, που παράγονται τεχνητά και σκοπό έχουν να δεσμεύουν το συγκεκριμένο αντιγόνο. Η ιστορία τους ξεκινά αδρά από τις αρχές του 20ου αιώνα και με την έννοια της «μαγικής σφαίρας» που εισήγαγε ο Paul Ehrlich, Γερμανός Νομπελίστας ιατρός και ουσιαστικά θεμελιωτής της επιστήμης της ανοσολογίας, σύμφωνα με την οποία, είναι δυνατό να καταστρέψουμε συγκεκριμένα μικρόβια μέσω εκλεκτικής στόχευσής τους και χωρίς να προκαλέσουμε βλάβες στο ανθρώπινο σώμα. Από τότε, φτάσαμε στη δεκαετία του 1970 και την πρώτη παραγωγή μονοκλωνικών αντισωμάτων, στο 1981 και στην πρώτη χρήση τους για τη θεραπεία ασθενούς με λέμφωμα, και στο 1984 με την απονομή του Νόμπελ Φυσιολογίας και Ιατρικής στους Köhler, Milstein και Jerne για τη δουλειά τους στην παραγωγή μονοκλωνικών αντισωμάτων. Από την έγκριση του πρώτου μονοκλωνικού αντισώματος από τον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) το 1986 μέχρι σήμερα, έχουμε πολλά σκευάσματα που χρησιμοποιούνται θεραπευτικά πλέον, κυρίως για καρκίνους και αυτοάνοσα νοσήματα.

Μονοκλωνικά αντισώματα και COVID-19

Στις 9 Νοεμβρίου, ο FDA έδωσε άδεια χρήσης έκτακτης ανάγκης (Emergency Use Authorization) στο μονοκλωνικό αντίσωμα bamlanivimab για τη θεραπεία ασθενών με ήπιας και μέτριας βαρύτητας νόσο COVID-19. Στις 21 Νοεμβρίου, δόθηκε άδεια χρήσης έκτακτης ανάγκης (Emergency Use Authorization) στο συνδυασμό μονοκλωνικών αντισωμάτων Casirivimab και imdevimab με τις ίδιες ενδείξεις όπως το bamlanivimab. Τα μονοκλωνικά αντισώματα στοχεύουν την πρωτεΐνη ακίδα (spike) του ιού SARS-CoV-2. Στην πραγματικότητα, δεσμεύουν τον ιό ώστε να μην συνδεθεί με τον υποδοχέα τους στην κυτταρική μεμβράνη (ACE2) ώστε να εισέλθει στο κύτταρο και να πολλαπλασιαστεί.

Ποιους αφορά

Και τα δύο σκευάσματα αφορούν ασθενείς με διεγνωσμένη νόσο COVID-19 και αυξημένο κίνδυνο να εξελίξουν σοβαρή νόσο COVID-19, ηλικίας 12 ετών και άνω και σωματικού βάρους 40 κιλών και άνω. Στην άδεια χρήσης αναφέρονται συγκεκριμένοι παράγοντες κινδύνου που αφορούν τη χορήγηση των σκευασμάτων, όπως για παράδειγμα ηλικία ≥ 65 ετών, άτομα με διαβήτη ή ανοσοκαταστολή ή νοσογόνο παχυσαρκία ανεξαρτήτου ηλικίας κλπ. Σε παιδιά, η χορήγηση αφορά παράγοντες κινδύνου όπως δρεπανοκυτταρική αναιμία και συγγενείς καρδιοπάθειες. Αναφέρεται μάλιστα, ότι δεν θα πρέπει η εγκυμοσύνη να αποτελεί αντένδειξη στη χορήγηση μονοκλωνικών αντισωμάτων όταν η ασθενής έχει αυξημένο κίνδυνο να εκδηλώσει σοβαρή νόσο COVID-19, παρόλα αυτά, και λόγω έλλειψης δεδομένων, θα πρέπει να σταθμιστεί το όφελος από τη χρήση έναντι της ενδεχόμενης βλάβης στη μητέρα και το έμβρυο. 

Τα σκευάσματα δεν αφορούν τους ασθενείς με COVID-19 ηλικίας < 65 ετών χωρίς συνοσηρότητες. Εξάλλου, αυτοί οι ασθενείς σπανίως αναπτύσσουν σοβαρή νόσο και έχουν χαμηλή θνητότητα, ενώ φυσικά υπάρχουν και ζητήματα διαθεσιμότητας και κόστους των σκευασμάτων. Άρα, είναι συγκεκριμένος ο πληθυσμός στον οποίο μπορεί να χορηγηθεί το φάρμακο. Ενώ δεν αποκλείεται τα μονοκλωνικά αντισώματα να ωφελούν και ασθενείς με μικρότερο κίνδυνο εκδήλωσης σοβαρής νόσου COVID-19, αυτό αναμένεται να αυξήσει το λόγο κόστους/οφέλους και προς το παρόν δεν υπάρχει άδεια χρήσης σε αυτή την κατηγορία ατόμων. Δεν υπάρχουν αντενδείξεις στη χορήγηση των μονοκλωνικών αντισωμάτων, πλην της αλλεργίας στα συστατικά τους.

Πότε χορηγούνται

Τα μονοκλωνικά αντισώματα πρέπει να χορηγηθούν στα πρώτα στάδια της νόσου, δηλαδή λίγες ημέρες μετά την έναρξη των συμπτωμάτων. Στις κλινικές μελέτες φάσης 2 που οδήγησαν στην άδεια χρήσης έκτακτης ανάγκης, χορηγήθηκαν 3 ημέρες μετά τη διάγνωση λοίμωξης με SARS-CoV-2 και πριν οι ασθενείς μπουν στο νοσοκομείο. Πρέπει να τονιστεί, ότι τα μονοκλωνικά αντισώματα δεν έχουν άδεια χρήσης σε νοσηλευόμενους ασθενείς (πέραν της χορήγησης στο πλαίσιο κλινικής μελέτης) και σε μεταγενέστερα στάδια της νόσου, όταν δηλαδή οι ασθενείς χρειάζονται οξυγονοθεραπεία ή νοσηλεύονται σε ΜΕΘ. Εκεί μάλιστα είναι πιθανό να παρουσιαστεί επιδείνωση της νόσου με τη χορήγηση των μονοκλωνικών αντισωμάτων. 

Πώς χορηγούνται

Τα μονοκλωνικά αντισώματα χορηγούνται μία φορά μόνο, με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας μίας ώρας. Στη συνέχεια απαιτείται τουλάχιστον μία ώρα παρακολούθηση, μετά από την οποία ο ασθενής μπορεί να επιστρέψει στην οικεία του. 

Παρενέργειες

Οι πιο κοινές παρενέργειες είναι αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση, όπως πυρετός, ρίγος, ναυτία, κεφαλαλγία και μυαλγία. Πάνω από 1.350 ασθενείς έχουν συμμετάσχει σε μελέτες και έλαβαν bamlanivimab, ενώ πάνω από 2.100 ασθενείς έχουν λάβει το συνδυασμό casirivimab και imdevimab, Σε μελέτη 309 ασθενών που έλαβαν bamlanivimab σε διαφορετικές δόσεις, δεν παρατηρήθηκε διαφορά στις παρενέργειες σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.  Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται σε εμφάνιση σοβαρών αλλεργικών αντιδράσεων. Για το bamlanivimab, αναφέρθηκε μία περίπτωση σοβαρής αντίδρασης αναφυλαξίας και μία περίπτωση σοβαρής αντίδρασης σχετιζόμενης με την έγχυση. Σε έναν από τους ασθενείς απαιτήθηκε χορήγηση επινεφρίνης, ενώ και οι δύο ασθενείς αντιμετωπίστηκαν επιτυχώς και χωρίς συνέπειες για την υγεία τους. Για το συνδυασμό casirivimab και imdevimab, αναφέρθηκε μία περίπτωση σοβαρής αντίδρασης αναφυλαξίας για την οποία απαιτήθηκε χορήγηση επινεφρίνης και η οποία αντιμετωπίστηκε επιτυχώς.

Αποτελεσματικότητα

Η άδεια χρήσης έκτακτης ανάγκης βασίστηκε στα ευρήματα ότι η χορήγηση των μονοκλωνικών αντισωμάτων σχετίστηκε με 65-70% ελάττωση του σχετικού κινδύνου νοσηλείας ή επίσκεψης στο τμήμα επειγόντων περιστατικών νοσοκομείου σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.