Aνακαλύφθηκε νέος μηχανισμός δημιουργίας των πολυπλοειδικών γιγαντοκυττάρων

Τα ευρήματα ερευνητών από 4 Ευρωπαϊκές χώρες, τη Γερμανία, την Ελλάδα, τη Γαλλία και τη Δανία, έρχονται να ανατρέψουν την έως σήμερα παγιωμένη άποψη για τη λειτουργία των μηχανισμών ανοσιακής απόκρισης στις κοκκιωματώδεις παθήσεις του ανθρώπου. Η μελέτη, που δημοσιεύτηκε αυτόν τον Οκτώβριο σε ένα από τα πλέον έγκυρα διεθνή επιστημονικά περιοδικά, το Cell, αποδεικνύει ότι η δημιουργία πολυπλοειδικών (πολυπύρηνων) γιγαντοκυττάρων μέσα στα κοκκιώματα, είναι αποτέλεσμα της δράσης ενός εναλλακτικού (non-canonical) προγράμματος διαφοροποίησης των μακροφάγων, ελεγχόμενου από έναν πολύπλοκο μοριακό μηχανισμό και όχι διαδικασίας σύντηξης αυτών.

Ειδικότερα, σύμφωνα με το νέο αυτό μηχανισμό, η συνεχής ενεργοποίηση του υποδοχέα Toll-like receptor (TLR) στην επιφάνεια των μακροφάγων λόγω αλληλεπίδρασής του με παράγοντες φλεγμονής (μυκοβακτήρια, βακτηριακές λιποπρωτεϊνες και παράγοντας TNF), προάγει τον πολλαπλασιασμό και συνοδεύεται από διαταραχές της μίτωσης (κυτταροκίνησης). Ταυτόχρονα η συνεχής ενεργοποίηση του TLR υποδοχέα επάγει, με τη διαμεσολάβηση του παράγοντα  Myc, στρες αντιγραφής (replication sress) και ενεργοποίηση του μονοπατιού απόκρισης στις βλάβες του DNA (DNA Damage Response, DDR). Κάτω από τις συνθήκες αυτές, τα μακροφάγα κατορθώνουν, με τη δράση του Myc και παρά την παρουσία του p53, να διπλασιάζουν το DNA τους χωρίς να διαιρούνται (με έξοδο από τη μίτωση στη G2 φάση και διαδικασία επανα/αντιγραφής του DNA - endoreplication). Παράλληλα επιτυγχάνεται διατήρηση της ακεραιότητας του γονιδιώματος των κυττάρων μέσω της ATR συνιστώσας του DDR μονοπατιού. Τελικό αποτέλεσμα όλων των ανωτέρω, είναι η δημιουργία πολυπλοειδικών (πολυπύρηνων) γιγαντοκύτταρων, έχοντας ως αφετηρία πρόδρομα διπλοειδικά μακροφάγα.  

Η μελέτη αυτή βασίσθηκε, μεταξύ άλλων, σε σημαντικά δεδομένα που προέκυψαν από την έρευνα της ομάδας του Εργαστηρίου Ιστολογίας και Εμβρυολογίας της Ιατρικής Σχολής του Ε.Κ.Π.Α, στην οποία συμμετείχε ο Δρ. Κων/νος Ευαγγέλου (στους πρώτους, με ίσης βαρύτητας συμβολή, συγγραφείς) υπό την επίβλεψη και καθοδήγηση του Διευθυντού του Εργαστηρίου, Καθηγητή Βασίλη Γοργούλη, που αποτελεί επίσης συνεργαζόμενο μέλος ΔΕΠ του εργαστηρίου Παθολογικής Φυσιολογίας, υπό την διεύθυνση του Καθηγητή Αθανασίου Τζιούφα. Η ομάδα αυτή επικεντρώθηκε στην αποσαφήνιση του νέου μηχανισμού εφαρμόζοντας πειράματα βασικής έρευνας και σύγχρονες τεχνικές μοριακής και κυτταρικής βιολογίας σε σειρά ανθρώπινων περιστατικών κοκκιωματωδών νόσων, όπως η φυματίωση, η σαρκοείδωση και η γιγαντοκυτταρική κροταφική αρτηριίτιδα. Τα αποτελέσματα της έρευνας κατέδειξαν για πρώτη φορά την επαγωγή στρες αντιγραφής (replication sress) και ενεργοποίηση του DDR μονοπατιού  στα πολυπύρηνα γιγαντοκύτταρα μέσα στα κοκκιώματα σε ανθρώπινους ιστούς. Βαρύνουσα ήταν επίσης και η συμβολή του Καθ κ. Γοργούλη στο σχεδιασμό και την ολοκλήρωση της μελέτης, ως διεθνώς αναγνωρισμένου επιστήμονα στην αποσαφήνιση του ρόλου του DDR μονοπατιού και της γενωμικής αστάθειας στην καρκινόγενεση (Nature 2005, Nature 2006), έρευνα που έχει οδηγήσει στην καθιέρωση ενός νέου μοντέλου καρκινογένεσης (Science 2008). Ο ευρύτερος συντονισμός της μελέτης διενεργήθηκε από την Δρ. Αντιγόνη Τριανταφυλλοπούλου, υπεύθυνη ερευνητικής ομάδας ανοσολογίας στο Πανεπιστημιακό νοσοκομείο του  Freiburg της Γερμανίας.

Για πρώτη λοιπόν φορά, αναδεικνύεται η σημασία του μονοπατιού DDR, πέραν της επαγώμενης από ογκογονίδια καρκινογένεσης και στη λειτουργία των μηχανισμών ανοσιακής απάντησης στις κοκκιωματώδεις νόσους. Η κατανόηση σε βάθος των διαδικασιών που διέπουν τη διαφοροποίηση των πρόδρομων μακροφάγων σε πολυπλοειδικά (πολυπύρηνα) γιγαντοκύτταρα ίσως οδηγήσει σε νέες προσεγγίσεις ρύθμισης της λειτουργίας των κυττάρων αυτών και της ανοσιακής απόκρισης εν γένει. Προς αυτή τη κατεύθυνση συνεχίζεται η επιτυχημένη συνεργασία του εργαστηρίου Ιστολογίας και Εμβρυολογίας της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ με το Πανεπιστημιακό νοσοκομείο του  Freiburg της Γερμανίας.

Σημειώνεται ότι το έγκριτο, στο χώρο της ανοσολογίας, περιοδικό Nature Reviews Immunology αφιερώνει ειδικό άρθρο (Research Highlight) για την εν λόγω ερευνητική εργασία, τονίζοντας τη σπουδαιότητα των ευρημάτων της.