Ειδικό Προστατικό Αντιγόνο

Το Ειδικό Προστατικό Αντιγόνο (Prostate Specific Antigen - PSA) είναι μια 28,4 Kda γλυκοπρωτείνη με 237 αμινοξέα που παράγεται από τα φυσιολογικά, τα καλοήθη και τα καρκινικά προστατικά επιθηλιακά κύτταρα. Βρίσκεται στο σπερματικό και προστατικό υγρό, στον ορό και στα ούρα. Η κύρια λειτουργία του είναι η υγροποίηση του σπέρματος. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι το PSA παράγεται επίσης σε πολύ χαμηλά επίπεδα (<0,1ng/ml) από τους περι-ουρηθρικούς αδένες και από τον αδενικό ιστό του μαστού στις γυναίκες.

Ο καρκίνος του προστάτη αποτελεί την επικρατέστερη κακοήθη νόσο στους άνδρες άνω των 50 ετών. Ευθύνεται για πάνω από το 15% των καρκίνων στους άνδρες. Το 9% των ανδρών με καρκίνο πεθαίνει από καρκίνο του προστάτη. Τα τελευταία χρόνια είχαμε μια δραματική αύξηση του καρκίνου του προστάτη στις βιομηχανικές χώρες. Κάθε χρόνο περισσότεροι από 100.000 Ευρωπαίοι και περίπου 120.000 Αμερικανοί αναπτύσσουν καρκίνο του προστάτη.

Το PSA παράγεται από τα επιθηλιακά κύτταρα του προστάτη και εκκρίνεται φυσιολογικά διαμέσου των προστατικών πόρων στο σπερματικό υγρό όπου βρίσκεται σε μεγάλες συγκεντρώσεις. Ενώ σε φυσιολογικές συνθήκες ελάχιστη ποσότητα εισβάλλει στην κυκλοφορία του αίματος, σε παθολογικές συνθήκες τα επίπεδα του PSA στον ορό αυξάνουν σημαντικά.

Το PSA εμφανίζεται ως ελεύθερο ή συνδεδεμένο με πρωτείνες αναστολείς στον ορό ή το πλάσμα. Οι κυριότερες μορφές του είναι:

• : Αντιπροσωπεύει μια ενζυματικά ανενεργή μορφή οποία δεν μπορεί να συνδεθεί με αναστολείς. Αποτελεί την επικρατέστερη μορφή του PSA στο σπέρμα.
• : Δημιουργείται από την σύνδεση του ελεύθερου PSA με τον αναστολέα άλφα-1-αντιχυμοτρυψίνη (alfa-1-antichymotrypsin). Είναι ενζυματικά ενεργή και η επικρατέστερη μορφή του PSA στον ορό. Σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη εμφανίζεται υψηλό ποσοστό της μορφής αυτής στον ορό τους σε σύγκριση με υγιείς ή με αυτούς που έχουν καλοήθη υπερπλασία του προστάτη.
• : Το ελεύθερο PSA μπορεί επίσης να συνδεθεί με την άλφα-2-μακροσφαιρίνη (alpha-2-macroglobulin, a2M) σχηματίζοντας σύμπλοκο υψηλού μοριακού βάρους. Η άλφα-2-μακροσφαιρίνη περιβάλλει το μόριο του PSA κρύβοντας όλες τις πιθανές θέσεις σύνδεσης (επίτοποι). Η μορφή αυτή δεν είναι ανιχνεύσιμη.
  

Τα επίπεδα του PSA στον ορό χρησιμοποιούνται κυρίως για την πρώιμη ανίχνευση και τον χειρισμό ασθενών με καρκίνο του προστάτη, την σταδιοποίηση του καρκίνου, την παρακολούθηση της θεραπείας, την ανίχνευση επανεμφάνισης καρκίνου και σαν προγνωστικός δείκτης.

• Τα επίπεδα του PSA στον ορό μετρούνται για την πρώιμη ανίχνευση και τον έλεγχο ασθενειών που σχετίζονται με τον προστάτη, κυρίως για τον καρκίνο του προστάτη, όμως αυξημένα επίπεδα PSA στον ορό μπορεί ακόμα να ανευρεθούν σε καλοήθη υπερπλασία του προστάτη, όπως και σε φλεγμονώδεις καταστάσεις του προστάτη αδένα.
• Σημαντική ένδειξη για το PSA σε περιπτώσεις διαγνωσμένου καρκίνου του προστάτη είναι η παρακολούθηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας που έγινε, είτε χειρουργικής, είτε ραδιολογικής ή φαρμακευτικής:
  
• Μείωση των επιπέδων του PSA στα φυσιολογικά είναι ένδειξη της πλήρους αφαίρεσης ή απαλλαγής από τον όγκο.
• Η επιμονή του δείκτη σε παθολογικά επίπεδα πιθανώς ακολουθούμενη από σύντομη πτώση, ή η εκ νέου αύξηση μετά από σύντομη πτώση είναι ένδειξη υπολειπόμενου καρκίνου και/ή μετάστασης.
• Η εκ νέου αύξηση του PSA μετά από περίοδο φυσιολογικών τιμών (π.χ. μετά από προστατεκτομή) είναι ένδειξη επανεμφάνισης της νόσου.
• : Τα επίπεδα του PSA στον ορό, σε πολλές περιπτώσεις σχετίζονται με το στάδιο του καρκίνου του προστάτη. Σχετική μελέτη που έγινε έδειξε ότι στο στάδιο Α, το 38% των ασθενών έδωσαν αυξημένα επίπεδα PSA, και στο στάδιο D, το 79%.

Τι σημαίνει "";
Ο Dr. Oesterling και οι συνεργάτες του από το Πανεπιστήμιο του Michigan, πρώτοι ανέφεραν τη σχέση των αυξανόμενων επιπέδων των τιμών αναφοράς του PSA με την πρόοδο της ηλικίας. Στη συνέχεια και άλλες ομάδες ερευνητών έδειξαν ότι ο καθορισμός τιμών αναφοράς για το PSA ορού, ανάλογα με την ηλικία, αποτελεί ένα χρήσιμο εργαλείο για τον διαχωρισμό της καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη από τον καρκίνο του προστάτη.

• Η συγκέντρωση του PSA διαιρείται με το μέγεθος του προστατικού αδένα, όπως καθορίζεται από το διορθικό υπερηχογράφημα (TRUS) σε ng/ml/cc. Τιμές πυκνότητας PSA υψηλότερες από 0.15 είναι ενδεικτικές πιθανής παρουσίας καρκίνου προστάτη. Οι μελέτες που έχουν γίνει απέτυχαν να επιβεβαιώσουν την σημασία της παραμέτρου αυτής έναντι της απλής μέτρησης του PSA. Χρησιμοποιείται περίπου από το 20% των ουρολόγων.
• Η μεταβολή της συγκέντρωσης του PSA στην πάροδο του χρόνου. Απαιτούνται τουλάχιστον 3 μετρήσεις με διαφορά 12-18 μήνες από κάθε μέτρηση. Η μέτρηση του PSA σε τακτά χρονικά διαστήματα, βοηθά στην επισήμανση του βαθμού αύξησής του. Μια αύξηση της τάξης του 0.75 ng/ml στον ορό ή γύρω στο 20% κάθε χρόνο ίσως είναι ένδειξη ύπαρξης καρκίνου του προστάτη. Η μέθοδος αυτή εφαρμόζεται σε ασθενείς οι οποίοι ελέγχονται περιοδικά και μετρούν σε τακτά χρονικά διαστήματα τα επίπεδα του PSA στον ορό.

Η συγκέντρωση του PSA στον ορό βρέθηκε να εξαρτάται από την ηλικία και την φυλή. Ο καθορισμός τιμών αναφοράς ανάλογα με την ηλικία κάνουν την εξέταση του PSA πιο ευαίσθητη για τους νεαρότερης ηλικίας άνδρες και πιο ειδική για τους μεγαλύτερους. Το 80% των ουρολόγων χρησιμοποιεί τιμές αναφοράς ανάλογα με την ηλικία για να αξιολογήσει την εξέταση του PSA.

Το ποσοστό του ελεύθερου PSA στον ορό βρέθηκε να αυξάνει σημαντικά σε ασθενείς με καλοήθη υπερπλασία, ενώ μειώνεται σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη. Ο λόγος ή το ποσοστό της συγκέντρωσης του ελεύθερου PSA προς τη συγκέντρωση του ολικού, είναι ένας καινούργιος δείκτης, ο οποίος προτείνεται να χρησιμοποιείται για να διευκρινίζει καταστάσεις μεταξύ καλοήθους υπερπλασίας και καρκίνου, ιδιαίτερα στους άνδρες εκείνους που έχουν ενδιάμεσα επίπεδα ολικού PSA ορού.

Η διαγνωστική διαδικασία που χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση της προστατικής νόσου είναι:

• Μέτρηση PSA ορού
• Δακτυλική εξέταση (DRE)
• Διορθικός υπέρηχος (TRUS)
• Βιοψία
  Εάν η μέτρηση του PSA ορού και η δακτυλική εξέταση δίνουν ενδείξεις για παρουσία καρκίνου του προστάτη, τότε θα πρέπει να ακολουθήσει βιοψία.
• Ελεύθερο PSA (Free PSA)

Το ειδικό προστατικό αντιγόνο (PSA) έχει αποδειχθεί ότι είναι ένας αξιόλογος καρκινικός δείκτης για τον ουρολόγο, και θεωρείται η πιο χρήσιμη κλινικά, ένδειξη, για τη διάγνωση και τον χειρισμό του καρκίνου του προστάτη.
Παρ' όλα αυτά όμως, το PSA δεν θεωρείται ούτε 100% ευαίσθητο, ούτε 100% ειδικό. Το PSA βρίσκεται αυξημένο περίπου στο 30-50% της καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη και αδυνατεί να εντοπίσει πάνω από το 20% του καρκίνου του προστάτη. Αυτό σημαίνει ότι υπάρχουν άνθρωποι με μια φυσιολογική τιμή PSA,οι οποίοι δεν έχουν υποβληθεί σε βιοψία και συνεπώς ο καρκίνος τους δεν διαγιγνώσκεται. Απ' την άλλη, υπάρχουν πολλοί άνθρωποι με μια μετρίως αυξημένη τιμή PSA (4.1-10 ng/ml) οι οποίοι έχουν καλοήθη υπερπλασία (BPH) και όχι καρκίνο. Οι άνθρωποι αυτοί υπόκεινται σε μη αναγκαία βιοψία προστάτη. Οι παραπάνω επισημάνσεις έχουν οδηγήσει τους ερευνητές σε αναζήτηση μεθόδων για τη βελτίωση της εξέτασης PSA και τον πρώιμο εντοπισμό του καρκίνου του προστάτη.

Πρόσφατα, ανακαλύφθηκε ότι το PSA υπάρχει στον ορό σε πολλούς διαφορετικούς μοριακούς τύπους. Οι δύο βασικοί τύποι που εντοπίζονται ανοσολογικά είναι το ελεύθερο PSA και το PSA που συνδέεται με τη άλφα-1-αντιχυμοτρυψίνη (PSA-ACT). Ανδρες με BPH εμφανίζονται να έχουν υψηλότερο ποσοστό της ελεύθερης μορφής του PSA, ενώ άνδρες με καρκίνο του προστάτη έχουν υψηλότερο ποσοστό της συνδεδεμένης μορφής του PSA (PSA-ACT).

λοιπόν, ο διαχωρισμός μεταξύ της ελεύθερης μορφής από την συνδεδεμένη μορφή, θα μπορεί να συμβάλλει στον διαχωρισμό μεταξύ πρώιμου, ιάσιμου καρκίνου του προστάτη και καλοήθους υπερπλασίας. Το ολικό PSA (Total PSA) είναι το σύνολο του ελεύθερου PSA και του συνδεδεμένου PSA-ACT, της κυρίαρχης μορφής στον ορό. Προκαταρκτικές έρευνες έδειξαν το πιθανό όφελος της χρήσης του επί τοις εκατό (%) ελεύθερου PSA (ή του λόγου freePSA/totalPSA) στην διαφοροποίηση της καλοήθους υπερπλασίας από τον καρκίνο του προστάτη. Είναι σημαντικό να γίνει κατανοητό ότι το % freePSA, τελικά, δεν θα επιβεβαιώσει ή θα αποκλείσει τον καρκίνο του προστάτη, διότι εξακολουθεί να υπάρχει κάποια τάυτιση (overlap) μεταξύ της καλοήθους και κακοήθους ασθένειας του προστάτη μέσα από την επί της εκατό κλίμακα του freePSA. Παρ' όλα αυτά όμως, το % freePSA αποτελεί έναν σημαντικό δείκτη που παρέχει, τόσο στον γιατρό, όσο και στον ασθενή, καλύτερη εκτίμηση της πιθανότητας να έχει καρκίνο του προστάτη ή όχι.

1. Παρέχει έναντι του PSA καλύτερη εκτίμηση της πιθανότητας να έχει κάποιος καρκίνο του προστάτη, συμβάλλοντας έτσι στον καλύτερο διαχωρισμό μεταξύ καρκίνου και καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη. 
2. Βελτιώνει την ευαισθησία και την ειδικότητα της εξέτασης του PSA, μειώνοντας τον αριθμό των αρνητικών βιοψιών (καλύτερη ειδικότητα) ιδιαίτερα σε τιμές PSA 4-10 ng/ml και αυξάνοντας τον αριθμό των ανιχνεύσιμων καρκίνων (καλύτερη ευαισθησία) σε τιμές PSA < 4 ng/ml. 
3. Θα πρέπει να καθορισθούν δύο όρια (cutpoints) για την αξιολόγηση των τιμών του λόγου fPSA/tPSA και να χρησιμοποιηθούν αυτά ανάλογα με την τιμή του PSA.

• Σε τιμές tPSA 4-10 ng/ml, το όριο του λόγου fPSA/tPSA πρέπει να είναι "υψηλό", γύρω στο 0.24, για να αποφευχθούν αρνητικές βιοψίες (fPSA/tPSA > 0.24 αποτελεί ένδειξη καλοήθειας)
• Σε τιμές tPSA 3-4 ng/ml, το όριο του λόγου fPSA/tPSA πρέπει να είναι "χαμηλό", γύρω στο 0.19, για να αυξηθεί ο αριθμός των ανιχνευομένων καρκίνων (fPSA/tPSA < 0.19 αποτελεί ένδειξη κακοήθειας).