Η ανεπάρκεια της ανθρώπινης πρωτεΐνης άλφα-1-αντιθρυψίνης μπορεί να προκαλέσει σοβαρές βλάβες στους πνεύμονες. Οι λανθασμένα αναδιπλωμένες πρωτεΐνες που προκαλεί η ανεπάρκεια μπορούν, ωστόσο, να συσσωρευτούν και στα ηπατικά κύτταρα, προκαλώντας βλάβες και στο ήπαρ. Αιτία της ανεπάρκειας άλφα-1-αντιθρυψίνης (AATD) είναι μια κληρονομική γενετική μετάλλαξη.

Σε τρία ερευνητικά προγράμματα στο Ιατρικό Πανεπιστήμιο του Γκρατς, οι επιστήμονες επιχειρούν με νέες προσεγγίσεις να αντιμετωπίσουν καλύτερα τη δύσκολη αυτή γενετική νόσο και τις συνέπειές της.

Η AATD είναι μια σχετικά σπάνια κληρονομική μεταβολική διαταραχή. Η άλφα-1-αντιθρυψίνη παράγεται στο ήπαρ. Όταν υπάρχει μετάλλαξη στο γονίδιο που περιέχει τις οδηγίες για την παραγωγή της πρωτεΐνης, μπορεί να διαταραχθούν τόσο η παραγωγή όσο και η έκκρισή της. Τα χαμηλά επίπεδα άλφα-1-αντιθρυψίνης στο αίμα μπορούν, με την πάροδο του χρόνου, να προκαλέσουν χαρακτηριστικά βλάβες στο ήπαρ και/ή στους πνεύμονες.

Κατά τη διάγνωση, η πρώτη υποψία συχνά στρέφεται προς το άσθμα ή τη χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ). Η αιτία, όμως, της έντονης δύσπνοιας μπορεί να είναι και η ανεπάρκεια άλφα-1-αντιθρυψίνης. Η πρωτεΐνη αυτή επιτελεί σημαντική προστατευτική λειτουργία στους πνεύμονες. Αποτελεί τον σημαντικότερο αναστολέα της λεγόμενης ουδετεροφιλικής ελαστάσης, ενός ενζύμου που παράγεται για την καταπολέμηση επιβλαβών βακτηρίων στους πνεύμονες.

Σε περίπτωση ανεπάρκειας άλφα-1-αντιθρυψίνης, ωστόσο, η ουδετεροφιλική ελαστάση αυξάνεται υπερβολικά και μπορεί να αρχίσει να καταστρέφει και τις κυψελίδες των πνευμόνων, οδηγώντας τελικά στην ανάπτυξη πνευμονικού εμφυσήματος.

Όταν υπάρχει σοβαρή ανεπάρκεια και έχει ήδη αναπτυχθεί πνευμονικό εμφύσημα, η εξέλιξη της πνευμονικής βλάβης μπορεί να επιβραδυνθεί με εγχύσεις άλφα-1-αντιθρυψίνης. Η πρωτεΐνη μπορεί να παραχθεί από πλάσμα αίματος υγιών δοτών. Παρά τις δεκαετίες έρευνας, μέχρι σήμερα δεν υπάρχει θεραπεία που να αντιμετωπίζει άμεσα την υποκείμενη αιτία της νόσου.

Ερευνητικό πρόγραμμα της Κλινικής Διεύθυνσης Γαστρεντερολογίας και Ηπατολογίας του Ιατρικού Πανεπιστημίου του Γκρατς στην Αυστρία εξετάζει πώς μπορεί να ενισχυθεί στοχευμένα η αυτοφαγία, το φυσικό σύστημα "ανακύκλωσης και καθαρισμού" των κυττάρων. Καθοριστικό ρόλο φαίνεται να διαδραματίζει ο υποδοχέας Pregnane X (PXR), ο οποίος έχει αναδειχθεί ως νέος ρυθμιστής της αυτοφαγίας.

Η ενεργοποίησή του – για παράδειγμα με ήδη εγκεκριμένες δραστικές ουσίες, όπως η ριφαμπικίνη ή η υπερφορίνη – θα μπορούσε να βελτιώσει σημαντικά την απομάκρυνση επιβλαβών πρωτεϊνικών συσσωματωμάτων από τα ηπατικά κύτταρα, σύμφωνα με το Ιατρικό Πανεπιστήμιο του Γκρατς.

Στόχος του ερευνητικού προγράμματος είναι να κατανοηθούν καλύτερα οι μοριακοί μηχανισμοί που εμπλέκονται και να αξιολογηθεί η πιθανή θεραπευτική αξιοποίησή τους. "Χρησιμοποιούμε μια εντελώς νέα προσέγγιση, ενεργοποιώντας στοχευμένα το κυτταρικό σύστημα ανακύκλωσης. Ιδιαίτερα ενδιαφέρον είναι ότι μπορούμε να βασιστούμε σε ήδη γνωστές δραστικές ουσίες", δήλωσε ο επικεφαλής του προγράμματος, Μάρτιν Βάγκνερ. Το πρόγραμμα υποστηρίζεται από το "Alpha-1-Antitrypsin Foundation" με χρηματοδότηση 200.000 δολαρίων.

Μια συμπληρωματική στρατηγική εφαρμόζει ερευνητική ομάδα του Ινστιτούτου Διαγνωστικής και Ερευνητικής Παθολογίας. Οι επιστήμονες προσπαθούν να αναστείλουν στοχευμένα τη δράση της Rubicon, μιας πρωτεΐνης που λειτουργεί ως φυσικό "φρένο" της αυτοφαγίας.

Βασικός στόχος είναι να περιοριστεί η συσσώρευση τοξικών πρωτεϊνών στο ήπαρ, χωρίς να επηρεαστεί η προστατευτική λειτουργία της άλφα-1-αντιθρυψίνης στους πνεύμονες.

Παράλληλα, η ερευνητική ομάδα αναπτύσσει μια καινοτόμο πλατφόρμα βασισμένη σε σωματίδια που μοιάζουν με ιούς (VLPs), μέσω της οποίας θεραπευτικές ουσίες θα μπορούσαν να μεταφέρονται στοχευμένα στα ηπατικά κύτταρα. Το συγκεκριμένο πρόγραμμα χρηματοδοτείται επιπλέον από το Alpha-1-Antitrypsin Foundation με 75.000 δολάρια.

Η πολυκεντρική μελέτη "A1AT ModGen", υπό την επιστημονική καθοδήγηση της Κλινικής Διεύθυνσης Γενικής Παιδιατρικής του Ιατρικού Πανεπιστημίου του Γκρατς, διερευνά γιατί ορισμένοι ασθενείς αναπτύσσουν σοβαρές ηπατικές παθήσεις, ενώ άλλοι παραμένουν χωρίς συμπτώματα.

Περίπου 200 ασθενείς θα μελετηθούν σε συνεργασία με κορυφαία ηπατολογικά κέντρα της Ευρώπης. Με τη βοήθεια γενετικών αναλύσεων και αλληλούχησης ολόκληρου του γονιδιώματος (Whole-Genome Sequencing), οι ερευνητές θέλουν να εντοπίσουν μέχρι σήμερα άγνωστους παράγοντες που επηρεάζουν την πορεία της νόσου.

Στόχος είναι να εντοπίζονται έγκαιρα οι ασθενείς με υψηλό γενετικό κίνδυνο για σοβαρή εξέλιξη της νόσου.

"Θέλουμε να κατανοήσουμε γιατί η νόσος εξελίσσεται σοβαρά σε ορισμένους ασθενείς, ενώ σε άλλους όχι. Η γνώση αυτή είναι καθοριστική, ώστε να μπορούμε να παρεμβαίνουμε πιο στοχευμένα", δήλωσε ο επικεφαλής της μελέτης, Μπένο Κόλμαϊερ.

Το πρόγραμμα υλοποιείται σε συνεργασία μεταξύ της Πανεπιστημιακής Κλινικής Παιδιατρικής και Εφηβικής Ιατρικής και της Κλινικής Διεύθυνσης Γαστρεντερολογίας και Ηπατολογίας.

Προσθέστε το iatronet.gr στο Discover

Ειδήσεις υγείας σήμερα
Οι ηλικιωμένοι απειλούνται πολύ περισσότερο από τους καύσωνες [μελέτη]
Αφθώδης πυρετός: Επιτρέπεται η μεταφορά ώριμων τυροκομικών εκτός Λέσβου από ταξιδιώτες
Κύπρος: Νέο σκάνδαλο με εξωσωματικές στα κατεχόμενα