Το σύνδρομο οζώδους σκλήρυνσης, γνωστό και ως οζώδης σκλήρυνση (ΟΣ), είναι μία σπάνια πάθηση, η οποία προσβάλλει περίπου 1 έως 2 εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως. Στην Ευρώπη, ο επιπολασμός εκτιμάται σε περίπου 9 περιστατικά ανά 100.000 πληθυσμό.

Η ΟΣ είναι μια γενετική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από τη δημιουργία όζων (καλοηθών όγκων) σε διάφορα όργανα του σώματος, συχνότερα στον εγκέφαλο (υποεπενδυματικά γιγαντοκυτταρικά αστροκυττώματα ή SEGA) και τους νεφρούς (αγγειομυολιπώματα ή AML).

Νέες, σημαντικές εξελίξεις στην αντιμετώπιση της οζώδους σκλήρυνσης προσφέρουν ελπίδα στους ασθενείς, όπως ανακοινώθηκε σήμερα σε ειδική συνέντευξη τύπου που διοργανώθηκε υπό την αιγίδα της Ελληνικής Εταιρείας Οζώδους Σκληρύνσεως, της Ελληνικής Παιδιατρικής Εταιρείας και της Ελληνικής Παιδονευρολογικής Εταιρείας.

Σύμφωνα με νεότερα δεδομένα που παρουσιάστηκαν φέτος στα Διεθνή Συνέδρια για την Οζώδη Σκλήρυνση (International TSC Research Conference) στην Ουάσινγκτον τον Ιούλιο και στο Μπέλφαστ τον Σεπτέμβριο, σύντομα ιατροί και πάσχοντες θα έχουν στη διάθεσή τους μία νέα ελπιδοφόρα θεραπεία που έχει δείξει θετικά αποτελέσματα στην αντιμετώπιση ορισμένων από τις βαρύτερες κλινικές εκδηλώσεις της νόσου.

Τα SEGA είναι καλοήθεις όγκοι του εγκεφάλου που εμφανίζονται σε έως και 20% των ασθενών με ΟΣ. Εάν οι όγκοι αναπτυχθούν, υπάρχει σημαντικός κίνδυνος υδροκέφαλου (δηλαδή συσσώρευσης εγκεφαλονωτιαίου υγρού εντός του κρανίου), απώλειας της όρασης, ή άλλων νευρολογικών συμπτωμάτων.

Τα αγγειομυολιπώματα εμφανίζονται σε έως και 80% των ασθενών, συνήθως ηλικίας από 15 έως 30 ετών, ενώ η συχνότητά τους αυξάνεται με την ηλικία. Είναι η σημαντικότερη αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας σε ενήλικες ασθενείς με ΟΣ, καθώς οι μεγαλύτεροι όγκοι μπορεί να προκαλέσουν σοβαρή αιμορραγία, να χρειαστούν χειρουργική αφαίρεση ή να οδηγήσουν σε νεφρική ανεπάρκεια.

Τα συμπτώματα των όγκων αυτών μπορεί να περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο, πόνο και αιμορραγία. Η ΟΣ συνδέεται επίσης με διάφορες άλλες επιπλοκές, όπως επιληπτικές κρίσεις, δερματικές βλάβες, αυτισμό ή νοητική υστέρηση, διαταραχές συμπεριφοράς, μαθησιακές δυσκολίες κ.α..

Στο Διεθνές Συνέδριο για την ΟΣ που διεξήχθη στη Ουάσιγκτον τον Ιούλιο, ανακοινώθηκαν τα αποτελέσματα της μεγαλύτερης έως σήμερα προοπτικής κλινικής μελέτης Φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με SEGA σχετιζόμενο με την οζώδη σκλήρυνση.

Η μελέτη, γνωστή ως EXIST-1, κατέδειξε ότι περισσότερο από το ένα τρίτο (35%) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με everolimus εμφάνισαν μείωση κατά 50% ή περισσότερο στο μέγεθος των SEGA τους σε σχέση με την περίοδο αναφοράς έναντι 0% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (p<0,0001).

To everolimus αποτελεί το πρώτο φαρμακευτικό σκεύασμα για τη θεραπεία παιδιών και ενηλίκων με SEGA σχετιζόμενο με την οζώδη σκλήρυνση το οποίο εγκρίθηκε από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή (ΕΕ) στις αρχές Σεπτεμβρίου 2011. Το everolimus μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς με SEGA ηλικίας 3 ετών και άνω, οι οποίοι χρειάζονται θεραπευτική παρέμβαση αλλά δεν επιδέχονται χειρουργικής επέμβασης.

‘Η έγκριση αυτή αποτελεί ένα σημαντικό βήμα προόδου και καλύπτει ένα σημαντικό θεραπευτικό κενό στην αντιμετώπιση των SEGA σχετιζόμενους με την οζώδη σκλήρυνση, καθώς, μέχρι πρότινος, η μόνη διαθέσιμη θεραπευτική επιλογή για τους συγκεκριμένους ασθενείς, οι περισσότεροι εκ των οποίων είναι παιδιά, ήταν η χειρουργική επέμβαση,’ δήλωσε ο κ.

Ανδρέας Κωνσταντόπουλος, Καθηγητής Παιδιατρικής και Πρόεδρος της Ελληνικής Παιδιατρικής Εταιρείας, καθώς και της Ευρωπαϊκής Παιδιατρικής Εταιρείας.

Μία δεύτερη κλινική μελέτη Φάσης ΙΙΙ, που παρουσιάστηκε στο πρόσφατο Διεθνές Συνέδριο για την ΟΣ στο Μπέλφαστ της Βόρειας Ιρλανδίας, υποστηρίζει τη θετική δράση του everolimus και σε άλλες εκδηλώσεις της ΟΣ. Η συγκεκριμένη μελέτη, που ονομάζεται EXIST-2 και στην οποία συμμετείχαν 118 ασθενείς με αγγειομυολιπώματα σχετιζόμενα με την ΟΣ, αποτελεί την πρώτη μεγάλη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη που εστιάζει αποκλειστικά σε αυτό το πληθυσμό ασθενών.

Τα δεδομένα κατέδειξαν ότι 42% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με everolimus εμφάνισαν ανταπόκριση έναντι 0% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (p<0,0001). Το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης συμπεριλαμβάνει τη μείωση του μεγέθους του όγκου και την απουσία νέων όγκων.

Εκτός από τη θετική επίδραση στους όγκους του νεφρού, παρατηρήθηκε και σημαντική βελτίωση στις δερματικές βλάβες, όπως τα αγγειοϊνώματα προσώπου, ένα βασικό πρόβλημα για τα άτομα με ΟΣ.

‘Τα θετικά ευρήματα που παρατηρήθηκαν στις μελέτες αυτές υπογραμμίζουν το σημαντικό ρόλο του παίζει η αναστολή της mTOR στην αντιμετώπιση των συγκεκριμένων εκδηλώσεων της ΟΣ,’ επισήμανε ο κ. Σωτήρης Γιουρούκος, Παιδίατρος-Παιδονευρολόγος, Υφηγητής Πανεπιστημίου Αθηνών, Σύμβουλος Α' Πανεπιστημιακής Παιδιατρικής Κλινικής Πανεπιστημίου Αθηνών.

‘Τα δεδομένα υποστηρίζουν τη μελλοντική διερεύνηση του everolimus στις διάφορες εκδηλώσεις που συνδέονται με την ΟΣ’.

Το everolimus στοχεύει τον mTOR, ένα πρωτεϊνικό παράγοντα που δρα ως σημαντικός ρυθμιστής της κυτταρικής διαίρεσης του όγκου, της ανάπτυξης των αγγείων και του κυτταρικού μεταβολισμού. Το σύνδρομο οζώδους σκλήρυνσης προκαλείται από μεταλλάξεις των γονιδίων TSC1 ή/και TSC2.

Όταν τα γονίδια υποστούν αλλοιώσεις, η δραστηριότητα του mTOR αυξάνεται, γεγονός που μπορεί να προκαλέσει ανεξέλεγκτη ανάπτυξη και πολλαπλασιασμό των κυττάρων του όγκου, ανεξέλεγκτη αγγειογένεση, και απορύθμιση του κυτταρικού μεταβολισμού.

Με την αναστολή της δραστηριότητας του mTOR, μέσω μονοπατιού σηματοδότησής του, μπορεί να μειωθεί ο πολλαπλασιασμός των κυττάρων, η ανάπτυξη των αιμοφόρων αγγείων και η πρόσληψη γλυκόζης στους SEGA.

‘Η ΟΣ είναι μία δύσκολη και πολυδιάστατη πάθηση όπου υπάρχει σημαντικό θεραπευτικό κενό,’ τόνισε η κα. Μαριάννα Λάμπρου, Πρόεδρος της Ελληνικής Εταιρείας Οζώδους Σκλήρυνσης και της Πανελλήνιας Ένωσης Σπανίων Παθήσεων. ‘Η πρώτη αυτή έγκριση του everolimus για τους ασθενείς με SEGA, καθώς και τα θετικά, μέχρι στιγμής, αποτελέσματα των κλινικών μελετών σε άλλες εκδηλώσεις της ΟΣ, είναι εξαιρετικά ελπιδοφόρα για τους συγκεκριμένους ασθενείς’.

Τι είναι η οζώδης σκλήρυνση;

Η Οζώδης Σκλήρυνση (Ο.Σ.) είναι μια πολυσυστηματική γενετική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από πολλαπλούς καλοήθεις όγκους (όζους) στον εγκέφαλο και τα περισσότερα όργανα του σώματος. Τα γονίδια TSC1 ή TSC2 είναι τα μόνα που θεωρούνται υπεύθυνα για την Οζώδη Σκλήρυνση.

Η ΟΣ έχει εκτιμώμενο επιπολασμό 1:6.000 γεννήσεις. Είναι γνωστή και ως νόσος του Bourneville ή epiiloia και διεθνώς ως Tuberous Sclerosis Complex (TSC).

Το όνομα Οζώδης Σκλήρυνση προέρχεται από τη λέξη όζος, που σημαίνει όγκος. Οι όζοι αυτοί αναπτύσσονται και με την πάροδο των χρόνων ασβεστοποιούνται (σκληραίνουν), γεγονός που δικαιολογεί και τον όρο:

Οζώδης Σκλήρυνση

Ποια είναι τα χαρακτηριστικά της νόσου;

  • Λευκές δερματικές κηλίδες.
  • Βρεφικοί σπασμοί.
  • Επιληψία.
  • Διανοητική καθυστέρηση.
  • Χαρακτηριστικό εξάνθημα προσώπου.
  • Όγκοι σε διάφορα όργανα.
  • Αμάρτωμα αμφιβληστροειδούς.
  • Μαθησιακές δυσκολίες.
  • Διαταραχές συμπεριφοράς.
  • Αυτισμός κ.ά.

Πώς γίνεται η διάγνωση;

Το Σύμπλεγμα Οζώδους Σκλήρυνσης μπορεί να διαγνωστεί ανά πάσα στιγμή, συνήθως αναλόγως με τα συμπτώματα που υπάρχουν. Ο χρόνος της διάγνωσης μπορεί να ποικίλει από τη γέννηση μέχρι οποιαδήποτε στιγμή της ενήλικης ζωής. Υπάρχουν πολλοί ασθενείς που δεν εμφανίζουν πρόβλημα, πολλές φορές μάλιστα δεν γνωρίζουν ότι πάσχουν.

Σε τέτοιες περιπτώσεις η διάγνωση γίνεται τυχαία με την αναγνώριση της νόσου σε στενό συγγενή. Αντίθετα υπάρχουν ασθενείς με βαριές εκδηλώσεις και πολύ σοβαρά προβλήματα.

Οι συνήθεις εξετάσεις που χρειάζονται να γίνουν για τη διάγνωση της ΟΣ είναι:

εξέταση του δέρματος κάτω από υπεριώδες φως προς αναζήτηση υπομελανωματικών κηλίδων (λευκών κηλίδων), αξονική (CT) ή μαγνητική (MRI) τομογραφία για να ελεγχθεί η ύπαρξη υπερπλασιών στον εγκέφαλο (όζων) ηλεκτροεγκεφαλογράφημα (ΗΕΓ- EEG) για να γίνει έλεγχος για επιληπτικές κρίσεις, καρδιολογικός έλεγχος, υπερηχογράφημα νεφρών και άλλων εξετάσεων εφ’ όσον χρειάζεται.

Πώς αντιμετωπίζεται η νόσος;

Δυστυχώς, μέχρι στιγμής δεν υπάρχει οριστική θεραπεία για την ΟΣ αλλά υπάρχει θεραπεία για έναν αριθμό συμπτωμάτων της και οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά ώστε τα συμπτώματα να γίνονται εγκαίρως αντιληπτά και να αντιμετωπίζονται κατάλληλα.

Ποια όργανα του σώματος επηρεάζονται;

Καρδιά

Τα καρδιακά ραβδομυώματα (καλοήθεις όγκοι της καρδιάς) ενδέχεται να είναι ένα πρώιμο σύμπτωμα του συμπλέγματος οζώδους σκλήρυνσης. Μερικές φορές μπορεί ακόμη και να αναπτυχθούν στο έμβρυο. Σπανίως προκαλούν πρόβλημα και συχνά υποχωρούν, κατά τέτοιο τρόπο ώστε να φαίνεται ότι εξαφανίζονται καθώς το παιδί μεγαλώνει.

Σποραδικά, είναι απαραίτητη η ιατρική παρέμβαση με φαρμακευτικά σκευάσματα ώστε να ρυθμιστεί μια διαταραχή του καρδιακού ρυθμού. Ακόμα πιο σπάνια είναι απαραίτητη η χειρουργική επέμβαση προς αποκατάσταση της αιματικής ροής που οφείλεται σε ένα ραβδομύωμα και απαιτείται τακτική παρακολούθηση.

Εγκέφαλος

Επιληπτικές κρίσεις

Το 90% των πασχόντων με ΟΣ εμφανίζουν επιληπτικές κρίσεις. Είναι πιθανό η αιτία των επιληπτικών κρίσεων να είναι οι υπερπλασίες-οζίδια στο φλοιό του εγκεφάλου. Τα επιληπτικά επεισόδια μπορεί να ξεκινήσουν σε οποιαδήποτε ηλικία, αλλά οι περισσότεροι πάσχοντες εμφανίζουν κρίσεις επιληψίας κατά την παιδική ηλικία.

Συνήθως ξεκινούν με τη μορφή βρεφικών σπασμών στα πρώτα δυο χρόνια της ζωής του παιδιού. Διαρκούν μόνο λίγα λεπτά και εκδηλώνονται με κλάμα και με τίναγμα του κορμού και των άκρων. Μερικές φορές οι σπασμοί εκλαμβάνονται λανθασμένα ως κολικοί.

Σήμερα υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακευτικά σκευάσματα, τα οποία είναι αποτελεσματικότερα στον έλεγχο των βρεφικών σπασμών.

Είναι λιγότερο πιθανό κάποιος να εμφανίσει επιληπτικές κρίσεις για πρώτη φορά κατά τη διάρκεια της ενήλικης ζωής του. Υπάρχουν πολλά διαφορετικά είδη κρίσεων, ενώ με το πέρασμα του χρόνου οι κρίσεις μπορεί να αλλάξουν, να γίνουν περισσότερο ή λιγότερο συχνές, ή ακόμη και να σταματήσουν.

Δεν είναι πάντα δυνατό να ελεγχθούν όλες οι κρίσεις που έχει ένας πάσχων με ΟΣ. Υπάρχουν πολλά διαθέσιμα αντιεπιληπτικά σκευάσματα και μερικές φορές πρέπει να δοκιμαστούν διαφορετικά σκευάσματα ακόμη και συνδυασμοί αυτών και διαφορετικές δόσεις ώστε να βρεθούν εκείνα με το καλύτερο αποτέλεσμα.

Υπερπλασίες εγκεφάλου

Ασθενείς με ΟΣ ενδέχεται να έχουν υπερπλασίες στον εγκέφαλό τους.

Πολύ σπάνια, κάποιοι πάσχοντες μπορεί να έχουν ένα υποεπενδυματικό οζίδιο συνήθως στο κέντρο του εγκεφάλου, που συνεχίζει να αναπτύσσεται αργά και μπορεί να αποκλείσει την παροχέτευση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού στον εγκέφαλο (υδροκέφαλος).

Αυτοί οι όγκοι ονομάζονται υποεπενδυματικοί γιγαντοκυτταρικοί όγκοι ή SEGA. Εμφανίζονται σε 10-15% των πασχόντων με ΟΣ και συνήθως όταν αυτοί είναι παιδιά ή νεαροί ενήλικες. Η παρακώλυση στην παροχέτευση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού, μπορεί να προκαλέσει σοβαρές κεφαλαλγίες, μυϊκή αδυναμία, έμετο κλπ.

και τότε χρειάζεται άμεση ιατρική αντιμετώπιση. Πιθανή τοποθέτηση ειδικών βαλβίδων αποκαθιστά το πρόβλημα.

Μέχρι πρότινος, η μόνη θεραπευτική επιλογή για τους ασθενείς με αναπτυσσόμενους SEGA ήταν η χειρουργική αφαίρεση. Υπό έρευνα βρίσκεται ένα νέο φαρμακευτικό σκεύασμα το οποίο έδειξε να μειώνει το μέγεθος των SEGA, επιδεικνύοντας θεραπευτικό όφελος στους συγκεκριμένους ασθενείς.

Επιπλέον, η θεραπεία κατάφερε να μειώσει σημαντικά τη συνολική συχνότητα των επιληπτικών κρίσεων. Η νέα θεραπεία έχει ήδη εγκριθεί στις Ηνωμένες Πολιτείες, ενώ αναμένεται να εγκριθεί στην Ευρώπη εντός του 2011.

Νεφροί

Συχνά οι πάσχοντες με ΟΣ αναπτύσσουν στους νεφρούς τους αγγειομυολιπώματα (ονομάζονται AMLs) ή κύστες. Συνήθως δεν προκαλούν προβλήματα ή συμπτώματα. Τα αγγειομυολιπώματα μπορεί να αναπτύσσονται πολύ αργά κατά τη διάρκεια της παιδικής ηλικίας, αλλά, εάν εξακολουθήσουν να αναπτύσσονται, υπάρχει κίνδυνος αιμορραγίας.

Εάν όντως εμφανιστούν συμπτώματα, είναι πιθανό αυτό να γίνει στην εφηβεία ή τα πρώτα χρόνια της ενήλικης ζωής. Εφόσον εντοπιστούν υπερπλασίες στους νεφρούς, ο γιατρός θα πραγματοποιήσει τις συνήθεις εξετάσεις (απεικονιστικές, αιματολογικές, βιοχημικές και ουρολογικές εξετάσεις) για να αποφασίσει τη θεραπεία που απαιτείται όπως π.χ.

επεμβατική ακτινολογία (εμβολισμός) κλπ. Χρειάζεται παρακολούθηση και τακτικός έλεγχος για την έγκαιρη αντιμετώπιση των προβλημάτων. Αισιοδοξία προκαλεί το γεγονός ότι η έρευνα με τη βοήθεια της γενετικής προχωρά στην ανάπτυξη νέων φαρμάκων μερικά από τα οποία βρίσκονται στο στάδιο κλινικών δοκιμών.

Πνεύμονες

Σε ορισμένες περιπτώσεις γυναίκες ασθενείς με ΟΣ παρουσιάζουν συμπτώματα μιας νόσου των πνευμόνων που ονομάζεται λεμφαγγειομυομάτωση (ή LAM) με την εκδήλωση διάχυτων κυστικών βλαβών στους πνεύμονες.

Υπερπλασίες της ΟΣ μπορεί να υπάρχουν σε πολλά άλλα όργανα του σώματος, όπου δεν προκαλούν συνήθως προβλήματα. Ενδέχεται να υπάρχουν υπερπλασίες στο ήπαρ, στο πάγκρεας, στη σπλήνα, στο γαστρεντερικό σύστημα και στα οστά. Επίσης είναι συχνές οι υπερπλασίες των οφθαλμών και ενδέχεται να υπάρχουν υπερπλασίες στα ούλα και στις οδοντικές κοιλότητες.

Δέρμα

Υπάρχει ένας αριθμός δερματικών εκδηλώσεων που σχετίζονται με την ΟΣ:

  • λευκές δερματικές κηλίδες (υποχρωματικές κηλίδες που ονομάζονται υπομελανωματικές κηλίδες), ειδικά στα άκρα και στον κορμό, είναι μερικές φορές ορατές από τη γέννηση χωρίς να προκαλούν κανένα πρόβλημα.
  • εξάνθημα στο πρόσωπο (ονομάζεται αγγειοΐνωμα) μπορεί να αρχίσει να αναπτύσσεται κατά την παιδική ηλικία με τη μορφή μικρών, ερυθρών στιγμάτων γύρω από τη μύτη, τα μάγουλα και το πιγούνι. Μερικές φορές είναι πιο εμφανή κατά την εφηβεία καθώς η ήβη τα επιδεινώνει.
  • ινώδεις πλάκες στο μέτωπο.
  • πλάκες κολλαγόνου που εμφανίζονται στην οπίσθια οσφυϊκή χώρα.
  • Μικρές περιονύχιες υπερπλασίες (ονομάζονται ονυχαία ινώματα ή όγκοι του Koenen).

Υπάρχει ποικιλία θεραπειών (συμπεριλαμβανομένου του laser) για το εξάνθημα του προσώπου και πρέπει να αναζητηθεί η συμβουλή ενός δερματολόγου εάν το εξάνθημα προκαλεί ενοχλήσεις στον ασθενή.

Καθυστερημένη ανάπτυξη – διαταραχές συμπεριφοράς

Πολλοί πάσχοντες με ΟΣ αναπτύσσονται φυσιολογικά, αλλά ορισμένα παιδιά αρχίζουν να εμφανίζουν καθυστερημένη ανάπτυξη όταν αρχίζουν οι επιληπτικές κρίσεις τους και καθώς μεγαλώνουν, δεν συμβαδίζουν με τα άλλα παιδιά της ηλικίας τους σε ορισμένους τομείς ανάπτυξης.

Ο λόγος και η επικοινωνία είναι συγκεκριμένοι τομείς όπου μπορεί να χρειαστεί βοήθεια όσο το δυνατόν νωρίτερα.

Ένα μεγάλο ποσοστό των ασθενών με ΟΣ έχουν φυσιολογικό δείκτη ευφυΐας, σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να συνυπάρχουν μαθησιακές δυσκολίες, διάσπαση προσοχής, υπερκινητικότητα, διαταραχές ύπνου κλπ.

Επίσης ένα μεγάλο ποσοστό των πασχόντων με ΟΣ παρουσιάζει ελαφρά έως βαριά νοητική καθυστέρηση, αυτιστικές διαταραχές και αναπτυξιακές δυσκολίες. Στους ενήλικες πάσχοντες εκτός των άλλων συνήθως εμφανίζονται άγχος, καταθλιπτικές διαταραχές κα.

Θεραπεία

Καθώς μέχρι σήμερα δεν υπάρχει ριζική θεραπεία της νόσου είναι πολύ σημαντική η πρόληψη, η έγκαιρη διάγνωση και η θεραπευτική αντιμετώπιση των επιπλοκών. Το μέλλον είναι αισιόδοξο με την εξέλιξη της Γενετικής επιστήμης η οποία θα βοηθήσει ιδιαίτερα στην έρευνα για νέα φάρμακα (μερικά ήδη δοκιμάζονται στα εργαστήρια ή βρίσκονται σε κλινικές δοκιμές) για την οριστική αντιμετώπιση της πολυσυστηματικής αυτής νόσου.