Επιστήμονες του Γερμανικού Κέντρου Έρευνας για τον Καρκίνο (DKFZ) εντόπισαν έναν έως σήμερα άγνωστο μηχανισμό, μέσω του οποίου τα καρκινικά κύτταρα καταστέλλουν το ανοσοποιητικό σύστημα και διαφεύγουν από τη δράση των ανοσοθεραπειών.

Παράλληλα, η νέα μελέτη, που πραγματοποιήθηκε σε πειραματόζωα και σε δείγματα ανθρώπινων όγκων, αναδεικνύει μια πολλά υποσχόμενη στρατηγική για την πρόληψη της ανάπτυξης αντοχής στις ανοσοθεραπείες.

Τα τελευταία χρόνια οι ανοσοθεραπείες έχουν αλλάξει σημαντικά την αντιμετώπιση πολλών μορφών καρκίνου. Ωστόσο, αρκετοί ασθενείς δεν ανταποκρίνονται μακροπρόθεσμα στη θεραπεία, καθώς οι όγκοι αναπτύσσουν μηχανισμούς που τους επιτρέπουν να αποφεύγουν την επίθεση του ανοσοποιητικού συστήματος.

Στο επίκεντρο αυτού του μηχανισμού βρίσκεται το μόριο ATP, το οποίο λειτουργεί ως η βασική "ενεργειακή μονάδα" των κυττάρων. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, το ATP βρίσκεται σε υψηλές συγκεντρώσεις στο εσωτερικό των κυττάρων και σε πολύ χαμηλές εκτός αυτών.

Όταν όμως τα κύτταρα υφίστανται στρες ή πεθαίνουν, απελευθερώνουν ATP στον εξωκυττάριο χώρο, όπου λειτουργεί ως σήμα κινδύνου.

Στους όγκους, λόγω της έλλειψης θρεπτικών ουσιών, του μεταβολικού στρες και του συνεχούς κυτταρικού θανάτου, οι συγκεντρώσεις εξωκυττάριου ATP μπορεί να είναι έως και χίλιες φορές υψηλότερες από ό,τι στους υγιείς ιστούς.

Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι τα καρκινικά κύτταρα εκμεταλλεύονται αυτήν ακριβώς την κατάσταση.

Το ATP ενεργοποιεί τον υποδοχέα P2RY2, πυροδοτώντας μια αλυσιδωτή αντίδραση που οδηγεί στην αυξημένη παραγωγή της προσταγλανδίνης Ε2 (PGE2). Η ουσία αυτή είναι γνωστό ότι καταστέλλει τη δράση των ανοσοκυττάρων και ευνοεί την ανάπτυξη των όγκων.

Το παράδοξο, σύμφωνα με τους επιστήμονες, είναι ότι οι ίδιες οι ανοσοθεραπείες –όπως οι αναστολείς σημείων ελέγχου (checkpoint inhibitors) και οι θεραπείες με κύτταρα CAR-T– σκοτώνουν τα καρκινικά κύτταρα, τα οποία με τη σειρά τους απελευθερώνουν ακόμη περισσότερο ATP.

Έτσι ενισχύεται περαιτέρω η ενεργοποίηση του P2RY2, αυξάνονται τα επίπεδα της προσταγλανδίνης Ε2 και δημιουργείται ένας φαύλος κύκλος που περιορίζει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας.

Για να διακόψουν αυτόν τον μηχανισμό, οι ερευνητές προχώρησαν σε γενετική αλλά και φαρμακευτική αναστολή του P2RY2. Σε εργαστηριακά πειράματα, τα Τ-λεμφοκύτταρα –συμπεριλαμβανομένων των θεραπευτικών κυττάρων CAR-T– απέκτησαν σημαντικά μεγαλύτερη ικανότητα να εξοντώνουν καρκινικά κύτταρα. Αντίστοιχα αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε διάφορους τύπους καρκίνου, όπως του παχέος εντέρου, του παγκρέατος, του πνεύμονα, του μαστού, του προστάτη, του ήπατος και του δέρματος.

Σε πειραματικά μοντέλα καρκίνου του παχέος εντέρου και του παγκρέατος, η αναστολή του P2RY2 μείωσε σημαντικά την παραγωγή προσταγλανδίνης Ε2, ενώ επέτρεψε στα Τ-λεμφοκύτταρα να διεισδύσουν αποτελεσματικότερα στους όγκους και να καταστρέψουν τα καρκινικά κύτταρα.

Όταν η αναστολή αυτή συνδυάστηκε με ήδη υπάρχουσες ανοσοθεραπείες, επιτεύχθηκε καλύτερος έλεγχος της ανάπτυξης των όγκων και αυξήθηκε η επιβίωση των πειραματόζωων.

Η ερευνητική ομάδα ανέπτυξε επίσης ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που στοχεύει τον υποδοχέα P2RY2. Το αντίσωμα παρουσίασε αντίστοιχα θετικά αποτελέσματα σε προκλινικά μοντέλα, ενώ σε εργαστηριακά πειράματα με κύτταρα από ασθενείς με μελάνωμα ενίσχυσε σημαντικά την ικανότητα των ανοσοκυττάρων να εξουδετερώνουν τα καρκινικά κύτταρα.

Οι επιστήμονες εκτιμούν ότι η στοχευμένη αναστολή του P2RY2 θα μπορούσε να προσφέρει ένα σημαντικό πλεονέκτημα, καθώς δρα κυρίως στο μικροπεριβάλλον του όγκου, όπου οι συγκεντρώσεις ATP είναι ιδιαίτερα αυξημένες.

Αυτό ενδέχεται να περιορίσει τις ανεπιθύμητες ενέργειες σε σύγκριση με θεραπείες που αναστέλλουν την παραγωγή προσταγλανδίνης Ε2 σε ολόκληρο τον οργανισμό.

Αν και τα αποτελέσματα θεωρούνται ιδιαίτερα ενθαρρυντικά, οι ερευνητές επισημαίνουν ότι βρίσκονται ακόμη σε προκλινικό στάδιο.

Το επόμενο βήμα είναι η περαιτέρω ανάπτυξη του μονοκλωνικού αντισώματος και η έναρξη κλινικών δοκιμών σε ανθρώπους, με στόχο να διαπιστωθεί εάν η αναστολή του P2RY2 μπορεί να βελτιώσει την αποτελεσματικότητα των σύγχρονων ανοσοθεραπειών σε ασθενείς με διάφορες μορφές συμπαγών όγκων.

Προσθέστε το iatronet.gr στο Discover

Ειδήσεις υγείας σήμερα
Ο καφές μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης ηπατικής νόσου [μελέτη]
Νέα τάση στις ΗΠΑ: Εργαζόμενοι παίρνουν άδεια για την ψυχική τους υγεία
Η μεσογειακή διατροφή ενισχύει την ευεξία σε ανθρώπους άνω των 50 ετών [μελέτη]