Τα χρωμοσωμικά σφάλματα (μετατοπίσεις) που προκαλούν πολλά λεμφώματα, αποτελούν έναν τύπο καρκίνου του αίματος και την έκτη πιο συχνή μορφή καρκίνου συνολικά. Αυτό περιλαμβάνει το λέμφωμα κυττάρων μανδύα, έναν σπάνιο αλλά επιθετικό υποτύπο που διαγιγνώσκεται σε περίπου έναν στους 100.000 ανθρώπους κάθε χρόνο.

Οι μετατοπίσεις είναι γνωστό ότι πυροδοτούν τον καρκίνο μεταβάλλοντας τη δραστηριότητα των γονιδίων κοντά στα σημεία θραύσης, όπου τα χρωμοσώματα αποσπώνται και επανενώνονται. Για παράδειγμα, μια μετατόπιση μπορεί να κόψει κατά λάθος ένα γονίδιο στη μέση, φιμώνοντας τη δραστηριότητά του ή να δημιουργήσει νέες υβριδικές πρωτεΐνες που βοηθούν στην προώθηση του καρκίνου.

Μια μελέτη που δημοσιεύτηκε στο Nucleic Acids Research δείχνει έναν νέο τρόπο με τον οποίο οι μετατοπίσεις προάγουν τον καρκίνο. Η μετατόπιση που συναντάται συνήθως στο λέμφωμα κυττάρων του μανδύα μεταφέρει ένα ισχυρό ρυθμιστικό στοιχείο σε μια νέα περιοχή του ανθρώπινου γονιδιώματος, όπου η νέα του θέση του επιτρέπει να ενισχύσει τη δραστηριότητα όχι μόνο ενός αλλά 50 γονιδίων ταυτόχρονα.

Η ανακάλυψη αυτού του μηχανισμού επανασύνδεσης του γονιδιώματος δείχνει ότι η παραδοσιακή εστίαση σε χρωμοσωμικά σημεία θραύσης είναι πολύ περιορισμένη. Η μελέτη διευρύνει επίσης σημαντικά τη λίστα των πιθανών φαρμακευτικών στόχων για το λέμφωμα κυττάρων του μανδύα, για το οποίο δεν υπάρχει γνωστή θεραπεία.

"Δεν περιμέναμε να δούμε μια μεμονωμένη μετατόπιση να ενισχύει την έκφραση σχεδόν του 7% όλων των γονιδίων σε ένα μόνο χρωμόσωμα. Οι διακυμάνσεις της διαταραχής είναι πολύ μεγαλύτερες από τις αναμενόμενες και επίσης εντοπίζουν νέα γονίδια-οδηγούς του καρκίνου, καθένα από τα οποία αντιπροσωπεύει έναν νέο πιθανό θεραπευτικό στόχο", λέει η δρ Renée Beekman, συγγραφέας της μελέτης και ερευνήτρια στο Κέντρο Γονιδιωματικής Ρύθμισης (CRG) στη Βαρκελώνη.

Στο λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα, ένα τμήμα του χρωμοσώματος 14 ανταλλάσσει θέσεις με ένα τμήμα του χρωμοσώματος 11. Ένα στοιχείο που ρυθμίζει το γονίδιο και ονομάζεται ενισχυτής IGH, το οποίο κανονικά ενισχύει τη δραστηριότητα της παραγωγής αντισωμάτων σε υγιή Β κύτταρα, βρίσκεται ακριβώς δίπλα στο CCND1, ένα γονίδιο που βοηθά στη διαίρεσή τους. Ο ενισχυτής αντιμετωπίζει το CCND1 σαν να ήταν ένα γονίδιο που κωδικοποιεί αντισώματα, ενισχύοντας τη δραστηριότητά του και τροφοδοτώντας την ασθένεια.

Προηγούμενη έρευνα έχει δείξει ότι η ενίσχυση της έκφρασης CCND1 από μόνη της δεν επαρκεί για να ξεκινήσει ο σχηματισμός λεμφώματος από κύτταρα του μανδύα. Για να κατανοήσουν γιατί, οι επιστήμονες δημιούργησαν αρχικά μετατοπίσεις σε κύτταρα σε ένα τρυβλίο. Χρησιμοποίησαν το CRISPR για να αναπαράγουν την ακριβή χρωμοσωμική θραύση που παρατηρείται σε ασθενείς.

Τα πειράματα αποκάλυψαν ότι πάνω από 50 γονίδια σε ολόκληρο το χρωμόσωμα 11 ήταν πολύ πιο ενεργά μετά την πραγματοποίηση της μετατόπισης. Η μετατόπιση επηρέασε τη γονιδιακή δραστηριότητα σε 50 εκατομμύρια ζεύγη βάσεων, ένα σημαντικά μεγαλύτερο διάστημα από ό,τι πιστευόταν προηγουμένως.

Ο τρόπος με τον οποίο το DNA αναδιπλώνεται μέσα στα τροποποιημένα κύτταρα αποκάλυψε γιατί η μετατόπιση επηρεάζει τόσα πολλά γονίδια ταυτόχρονα.

"Οι βρόχοι DNA μέσα στα κύτταρα. Είναι αυτό που φέρνει δύο τμήματα DNA που βρίσκονται μακριά το ένα από το άλλο σε δισδιάστατο χώρο πιο κοντά το ένα στο άλλο σε τρισδιάστατο χώρο. Η μετατόπιση σύρει τον ισχυρό ενισχυτή IGH σε έναν προϋπάρχοντα βρόχο, τοποθετώντας τον σε προνομιακή θέση ελέγχου, επιτρέποντάς του να έχει εκτεταμένη επίδραση σε δεκάδες γονίδια ταυτόχρονα", εξηγεί η δρ Άννα Όνσινς, πρώτη συγγραφέας της μελέτης.

Τα ευρήματα θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε νέες στρατηγικές για την ανίχνευση σε πρώιμο στάδιο των λεμφωμάτων από κύτταρα του μανδύα. "Επειδή ο ενισχυτής υπερφορτώνει κυρίως γονίδια που ήταν ήδη ενεργά στο πρώτο Β κύτταρο που αποκτά την ανταλλαγή, η επιγενετική καταγραφή των κυττάρων που βρίσκονται σε κίνδυνο θα μπορούσε να εντοπίσει επικίνδυνους συνδυασμούς πριν εμφανιστεί ένα λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα", εξηγεί ο δρ Μπίκμαν.

Οι συγγραφείς της μελέτης σχεδιάζουν στη συνέχεια να μελετήσουν ακριβώς πώς τα πρόσφατα εντοπισμένα γονίδια συμβάλλουν στην έναρξη και την εξέλιξη του λεμφώματος.

Η κατανόηση και τελικά η διακοπή των επιδράσεων της χρωμοσωμικής μετατόπισης θα μπορούσε να αποφέρει ευρύτερες, πιο ανθεκτικές θεραπείες για το λέμφωμα κυττάρων του μανδύα και άλλους τύπους καρκίνων που προκαλούνται από ανταλλαγές χρωμοσωμάτων.

Πηγές:
Medical Express

Ειδήσεις υγείας σήμερα
Ι. Βαρδακαστάνης: Το αναπηρικό κίνημα συνεχίζει να αγωνίζεται και να διεκδικεί
Ενδυνάμωση των ασθενών: Καμπάνια ευαισθητοποίησης για την ενίσχυση υιοθέτησης της περιτοναϊκής κάθαρσης στην Ελλάδα
Ποιες τροφές αυξάνουν την καλή χοληστερόλη