Για τις σπάνιες ασθένειες συνήθως δεν υπάρχει αιτιολογική θεραπεία, καθώς οι υποκείμενες μεταλλάξεις επηρεάζουν πολύ μικρό αριθμό ατόμων. Μια μελέτη που δημοσιεύθηκε στο "Nature Structural & Molecular Biology" δείχνει τώρα μια πιθανή λύση: μια ήδη εγκεκριμένη δραστική ουσία σταθεροποίησε σχεδόν όλες τις παραλλαγές μιας πρωτεΐνης που προκαλούν ασθένειες.

Οι δύο συγγραφείς της μελέτης, Taylor L. Mighell και Ben Lehner από το Ινστιτούτο Επιστήμης και Τεχνολογίας της Βαρκελώνης, χρησιμοποίησαν ως μοντέλο τον υποδοχέα βαζοπρεσίνης-2 (V2R). Η απώλεια της λειτουργίας αυτού του υποδοχέα οδηγεί σε νεφρογενή διαβήτη insipidus (NDI). Μέσω κορεστικής μεταλλαξιογένεσης, δημιούργησαν περισσότερες από 7.000 παραλλαγές του V2R και εξέτασαν τη μεταφορά τους στην κυτταρική επιφάνεια.

Το αποτέλεσμα: περισσότερες από τις μισές παραλλαγές που σχετίζονται με τον NDI δεν έφτασαν στην κυτταρική μεμβράνη. Σε περαιτέρω πειράματα αποδείχθηκε ότι ο λόγος έγκειται κυρίως στη μειωμένη σταθερότητα των πρωτεϊνών. Οι μεταλλαγμένοι, ασταθείς υποδοχείς απομακρύνονται από τον κυτταρικό έλεγχο ποιότητας πριν φτάσουν στην επιφάνεια – παρόλο που θα ήταν λειτουργικοί.

Με βάση τα παραπάνω, οι Mighell και Lehner δοκίμασαν την τολβαπτάνη, έναν εγκεκριμένο ανταγωνιστή V2R, ως φαρμακολογικό Chaperon. Πρόκειται για πρωτεΐνες που είναι υπεύθυνες για τη σωστή αναδίπλωση άλλων πρωτεϊνών.

Στο 87% των παθογόνων παραλλαγών που εξετάστηκαν, η τολβαπτάνη κατάφερε να σταθεροποιήσει τους υποδοχείς, ώστε να μεταφερθούν ξανά σε κανονικές ποσότητες στην κυτταρική επιφάνεια. Οι λίγες παραλλαγές του V2R που δεν σώθηκαν, βασίζονταν σε μεταλλάξεις σε θέσεις ιδιαίτερα σημαντικές από λειτουργική άποψη, μεταξύ των οποίων και το κέντρο σύνδεσης του Tolvaptan.

Οι δύο ερευνητές θεωρούν ότι αυτό αποδεικνύει ότι οι φαρμακολογικοί συνοδοί θα μπορούσαν να ανοίξουν έναν νέο δρόμο για την ανάπτυξη θεραπειών κατά των σπάνιων ασθενειών: αντί να αναπτύσσεται ένα ξεχωριστό φάρμακο για κάθε μετάλλαξη, μια δραστική ουσία θα μπορούσε να σταθεροποιήσει ολόκληρη την πρωτεϊνική δομή.

Εκτιμάται ότι το 40-60 % όλων των μεταλλάξεων που προκαλούν σπάνιες ασθένειες βασίζονται σε πρωτεϊνική αστάθεια. Και οι υποδοχείς που συνδέονται με G-πρωτεΐνες (GPCR), όπως ο V2R, είναι στόχος περίπου του ενός τρίτου όλων των εγκεκριμένων φαρμάκων.

"Εάν η παρατηρούμενη συμπεριφορά επιβεβαιωθεί και σε άλλα μέλη της οικογένειας GPCR, οι ερευνητές θα μπορούσαν να γλιτώσουν την πολυετή αναζήτηση εξατομικευμένων δραστικών ουσιών και να επικεντρωθούν αντίθετα σε γενικές ή καθολικές φαρμακολογικές συνοδευτικές ουσίες. Αυτό θα επιτάχυνε σημαντικά την ανάπτυξη φαρμάκων για πολλές γενετικές ασθένειες", λέει ο Lehner.

Πηγές:
Nature Structural & Molecular Biology

Ειδήσεις υγείας σήμερα
Ι. Βαρδακαστάνης: Το αναπηρικό κίνημα συνεχίζει να αγωνίζεται και να διεκδικεί
Ενδυνάμωση των ασθενών: Καμπάνια ευαισθητοποίησης για την ενίσχυση υιοθέτησης της περιτοναϊκής κάθαρσης στην Ελλάδα
Πνευμονία: Βακτηριακό ένζυμο είναι πιθανό να προκαλεί μοιραίες καρδιακές επιπλοκές [μελέτη]