Σταυρούλα (Λίνα) Πάσχου, Επ. Καθηγήτρια Ενδοκρινολογίας, Θεραπευτική Κλινική, Νοσοκομείο ΑΛΕΞΑΝΔΡΑ, Ιατρική Σχολή ΕΚΠΑ


Οι αγωνιστές του υποδοχέα του GLP-1 έχουν μεταβάλει το θεραπευτικό τοπίο της παχυσαρκίας, επιτυγχάνοντας κλινικά σημαντική και διατηρήσιμη απώλεια σωματικού βάρους, παράλληλα με βελτίωση των καρδιομεταβολικών παραμέτρων. Αν και η καθυστέρηση της γαστρικής κένωσης θεωρείται διαχρονικά ένας από τους βασικούς μηχανισμούς δράσης τους, νέα ανασκόπηση που δημοσιεύθηκε στο έγκριτο διεθνές επιστημονικό περιοδικό Obesity υποστηρίζει ότι η συμβολή της είναι περιορισμένη. Αντίθετα, τα διαθέσιμα δεδομένα συγκλίνουν στο ότι η καταστολή της όρεξης και η επακόλουθη μείωση της ενεργειακής πρόσληψης οφείλονται κυρίως στη δράση των GLP-1 αγωνιστών στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

Οι συγγραφείς αξιολόγησαν πειραματικές, φυσιολογικές και κλινικές μελέτες που διερεύνησαν τη σχέση μεταξύ γαστρικής κένωσης, ενεργειακής πρόσληψης και απώλειας βάρους. Η ανάλυση δείχνει ότι η επιβράδυνση της γαστρικής κένωσης συμβάλλει στην πρώιμη μεταγευματική πληρότητα και στον κορεσμό, ωστόσο η επίδρασή της στην τελική μείωση της ενεργειακής πρόσληψης είναι μέτρια και δεν επαρκεί για να εξηγήσει το μέγεθος της απώλειας βάρους που παρατηρείται με φάρμακα όπως η σεμαγλουτίδη και η τιρζεπατίδη.

Ένα από τα σημαντικότερα επιχειρήματα της ανασκόπησης αφορά το φαινόμενο της ταχυφυλαξίας στη γαστρική κένωση. Η επίδραση των GLP-1 αγωνιστών στην κινητικότητα του στομάχου είναι εντονότερη κατά τις πρώτες εβδομάδες θεραπείας και εξασθενεί σταδιακά με τη χρόνια χορήγηση. Αντίθετα, η μείωση της ενεργειακής πρόσληψης και η απώλεια σωματικού βάρους συνεχίζονται για πολλούς μήνες, με τη μέγιστη θεραπευτική ανταπόκριση να επιτυγχάνεται συνήθως μεταξύ 12 και 18 μηνών. Η χρονική αυτή ασυμφωνία αποτελεί ισχυρή ένδειξη ότι η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα των GLP-1 δεν εξαρτάται πρωτίστως από τη γαστρική κένωση.

Η ανασκόπηση αναδεικνύει ως κυρίαρχο μηχανισμό τις κεντρικές δράσεις των GLP-1 αγωνιστών. Οι υποδοχείς GLP-1 εκφράζονται σε περιοχές του υποθαλάμου και του εγκεφαλικού στελέχους που συμμετέχουν στη διατήρηση της ενεργειακής ομοιόστασης, ενώ παράλληλα επηρεάζονται τα μεσομεταιχμιακά κυκλώματα ανταμοιβής, τα οποία ρυθμίζουν την ηδονική διάσταση της λήψης τροφής. Η ενεργοποίηση των συγκεκριμένων νευρωνικών δικτύων οδηγεί σε ελάττωση της πείνας, ενίσχυση του κορεσμού, περιορισμό της επιθυμίας για ιδιαίτερα εύγευστες τροφές και συνολική μείωση της ενεργειακής πρόσληψης.

Εξίσου σημαντικό είναι το συμπέρασμα ότι οι γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες δεν αποτελούν δείκτη θεραπευτικής αποτελεσματικότητας. Η ναυτία και ο έμετος εμφανίζονται συχνότερα κατά την τιτλοποίηση της δόσης και συνήθως υποχωρούν με την πάροδο του χρόνου, ενώ η έκταση της απώλειας βάρους δεν συσχετίζεται σταθερά με την παρουσία ή τη βαρύτητα των συμπτωμάτων αυτών. Το εύρημα αυτό υποστηρίζει περαιτέρω ότι η κλινική αποτελεσματικότητα των GLP-1 αγωνιστών δεν εξαρτάται από την επιβράδυνση της γαστρικής κένωσης αλλά από τις πολύπλοκες νευροενδοκρινικές επιδράσεις τους.

Τα συμπεράσματα αποκτούν ιδιαίτερη σημασία υπό το πρίσμα της ανάπτυξης νεότερων πολυαγωνιστών των υποδοχέων των εντερικών ορμονών, όπως οι διπλοί αγωνιστές GIP/GLP-1 και οι υπό μελέτη τριπλοί αγωνιστές. Η καλύτερη κατανόηση των κεντρικών μηχανισμών που διέπουν τη ρύθμιση της όρεξης αναμένεται να αποτελέσει τη βάση για την ανάπτυξη ακόμη αποτελεσματικότερων θεραπευτικών στρατηγικών, με στόχο μεγαλύτερη απώλεια βάρους και καλύτερη μακροχρόνια διατήρησή της.

Η ανασκόπηση ενισχύει τη σύγχρονη αντίληψη ότι η παχυσαρκία αποτελεί χρόνια νευρομεταβολική νόσο, στην οποία οι θεραπευτικές παρεμβάσεις δεν δρουν απλώς μέσω μηχανικών επιδράσεων στη γαστρεντερική λειτουργία. Αντίθετα, η κλινική αποτελεσματικότητα των αγωνιστών GLP-1 φαίνεται να βασίζεται κυρίως στην αναδιαμόρφωση των κεντρικών νευρωνικών κυκλωμάτων που ρυθμίζουν την όρεξη και την ενεργειακή ομοιόσταση, επαναπροσδιορίζοντας τη βιολογική «ρύθμιση» του σωματικού βάρους.
 

Προσθέστε το iatronet.gr στο Discover

Ειδήσεις υγείας σήμερα
Στοχευμένο φάρμακο για τον καρκίνο επιτυγχάνει τον κύριο στόχο επιβίωσης σε κλινική δοκιμή στην Κίνα
Τα μυρωδικά που περιέχουν μαγνήσιο
Εντοπίστηκε παραλλαγή του ιού της γρίπης των πτηνών H5 σε θαλασσοπούλι στην Αυστραλία