Δύο πρόσφατες αποτυχίες στην ανάπτυξη καρδιαγγειακών φαρμάκων, με τις δραστικές ουσίες pelacarsen και ziltivekimab, επαναφέρουν ένα κρίσιμο ερώτημα: η βελτίωση ενός βιοδείκτη δεν σημαίνει κατ’ ανάγκη ότι μειώνεται και ο κίνδυνος εμφράγματος ή θανάτου. Ο διακεκριμένος καρδιολόγος Eric Topol επιχειρεί να ερμηνεύσει τα αποτελέσματα.

Η ανάπτυξη νέων φαρμάκων για τα καρδιαγγειακά νοσήματα υπέστη μέσα σε λίγες εβδομάδες δύο σημαντικές αποτυχίες, οι οποίες ξεπερνούν κατά πολύ τα ίδια τα φάρμακα pelacarsen και ziltivekimab. Τα αποτελέσματα θέτουν υπό αμφισβήτηση τον τρόπο με τον οποίο αξιολογούνται ορισμένοι βιοδείκτες και θεραπευτικοί στόχοι στην καρδιαγγειακή ιατρική.

Ορισμένοι βιοδείκτες μπορούν να υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο εμφράγματος και άλλων σοβαρών καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Ωστόσο, η σχέση μεταξύ ενός εργαστηριακού δείκτη και της πραγματικής κλινικής έκβασης είναι πολύ πιο σύνθετη.

Πρόσφατα, η Novartis ανακοίνωσε ότι το αντινοηματικό ολιγονουκλεοτίδιο pelacarsen δεν πέτυχε τον βασικό στόχο της μεγάλης μελέτης φάσης III HORIZON.

Το pelacarsen στοχεύει την παραγωγή της απολιποπρωτεΐνης(a), με αποτέλεσμα να μειώνει σημαντικά τα επίπεδα της λιποπρωτεΐνης(a), γνωστής ως Lp(a). Τα αυξημένα επίπεδα Lp(a) συνδέονται με υψηλότερο κίνδυνο στεφανιαίας νόσου, εμφράγματος και εγκεφαλικού επεισοδίου.

Σε αντίθεση με την LDL χοληστερόλη, τα επίπεδα της Lp(a) καθορίζονται σε μεγάλο βαθμό γενετικά και επηρεάζονται ελάχιστα από τις αλλαγές στον τρόπο ζωής. Σε προηγούμενες μελέτες, το pelacarsen είχε επιτύχει μείωση της Lp(a) κατά περίπου 80%.

Ωστόσο, αυτό που τελικά έχει σημασία δεν είναι η βελτίωση μιας εργαστηριακής τιμής, αλλά η πρόληψη των κλινικών συμβαμάτων.

Στη μελέτη HORIZON συμμετείχαν 8.323 ασθενείς με αυξημένη Lp(a) και προϋπάρχουσα καρδιαγγειακή νόσο. Παρά τη σημαντική μείωση της Lp(a), ο βασικός κλινικός στόχος της μελέτης δεν επιτεύχθηκε.

Το αποτέλεσμα δεν σημαίνει κατ’ ανάγκη ότι η υπόθεση της Lp(a) έχει διαψευστεί. Όπως επισημαίνει ο Αμερικανός καρδιολόγος Eric Topol, παραμένουν ανοιχτά ερωτήματα σχετικά με τον σχεδιασμό της μελέτης, τη διάρκεια της θεραπείας και τις συγκεκριμένες βιολογικές ιδιότητες του φαρμάκου.

Μια πιθανή εξήγηση είναι ότι η παθογονικότητα της Lp(a) δεν εξαρτάται μόνο από τη συνολική συγκέντρωσή της στο αίμα. Σημαντικό ρόλο ενδέχεται να διαδραματίζει και η ποσότητα οξειδωμένων φωσφολιπιδίων που μεταφέρουν τα σωματίδια Lp(a).

Με άλλα λόγια, ένα υψηλό επίπεδο Lp(a) μπορεί να αποτελεί σημαντικό δείκτη κινδύνου, χωρίς όμως να αποτυπώνει πλήρως το πραγματικό αθηρογόνο και φλεγμονώδες δυναμικό ενός συγκεκριμένου ασθενούς.

Παρόμοια ερωτήματα προκύπτουν και από την αποτυχία του ziltivekimab, ενός μονοκλωνικού αντισώματος που στοχεύει την IL-6 και αναπτύχθηκε από τη Novo Nordisk.

Στη μελέτη ZEUS συμμετείχαν περισσότεροι από 6.300 ασθενείς με αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο, χρόνια νεφρική νόσο και ενδείξεις φλεγμονής. Η μελέτη εξέτασε κατά πόσο η αναστολή της οδού της IL-6 θα μπορούσε να μειώσει τον κίνδυνο σοβαρών καρδιαγγειακών συμβαμάτων, όπως ο καρδιαγγειακός θάνατος, το έμφραγμα και το εγκεφαλικό επεισόδιο.

Το ziltivekimab πέτυχε τον αναμενόμενο βιολογικό στόχο: μείωσε την ελεύθερη IL-6 και τον δείκτη φλεγμονής υψηλής ευαισθησίας C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (hsCRP).

Ωστόσο, αυτό δεν μεταφράστηκε σε κλινικό όφελος. Ο κίνδυνος για μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα δεν μειώθηκε σε σύγκριση με το placebo, με λόγο κινδύνου (hazard ratio) 0,99.

Το αρνητικό αποτέλεσμα δεν αναιρεί τη σημασία της φλεγμονής στην αθηροσκλήρωση. Παθολογοανατομικά και κλινικά δεδομένα δείχνουν εδώ και χρόνια ότι οι φλεγμονώδεις διεργασίες συμμετέχουν στον σχηματισμό και την εξέλιξη των αθηρωματικών πλακών και, κυρίως, στη ρήξη τους.

Το κρίσιμο ερώτημα είναι διαφορετικό: οι συστηματικοί δείκτες φλεγμονής, όπως η hsCRP και η IL-6, αποτυπώνουν πράγματι τη φλεγμονή που έχει σημασία μέσα στις στεφανιαίες αρτηρίες;

Σύμφωνα με τον Topol, η συσχέτιση της hsCRP με τη φλεγμονή των στεφανιαίων αρτηριών, όπως αυτή ανιχνεύεται με απεικονιστικές μεθόδους, είναι σχετικά ασθενής. Επιπλέον, σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο, οι δείκτες φλεγμονής μπορεί να είναι αυξημένοι για λόγους που δεν σχετίζονται άμεσα με φλεγμονή των στεφανιαίων πλακών.

Τι διδάσκουν οι δύο αποτυχίες

Οι δύο μελέτες αναδεικνύουν ένα θεμελιώδες μάθημα για την ανάπτυξη νέων φαρμάκων: ένας βιολογικά εύλογος παράγοντας κινδύνου και η φαρμακολογική τροποποίησή του δεν αποτελούν από μόνοι τους απόδειξη κλινικού οφέλους.

Η καρδιολογία έχει γνωρίσει και στο παρελθόν ανάλογες περιπτώσεις. Η φαρμακολογική αύξηση της HDL χοληστερόλης, για παράδειγμα, αποτέλεσε για χρόνια έναν ελκυστικό θεραπευτικό στόχο, χωρίς όμως η αύξηση της τιμής να οδηγεί κατ’ ανάγκη σε λιγότερα καρδιαγγειακά συμβάματα.

Οι βιοδείκτες παραμένουν εξαιρετικά χρήσιμοι για την κατανόηση της παθοφυσιολογίας και την επιλογή ασθενών. Ωστόσο, η πραγματική τους αξία ως θεραπευτικοί στόχοι πρέπει να επιβεβαιώνεται σε τυχαιοποιημένες μελέτες που αξιολογούν κλινικά τελικά σημεία: λιγότερα εμφράγματα, λιγότερα εγκεφαλικά επεισόδια και λιγότερους θανάτους.

Οι αποτυχίες του pelacarsen και του ziltivekimab ενδέχεται να επηρεάσουν και τη φαρμακευτική έρευνα. Η ανάπτυξη νέων καρδιαγγειακών θεραπειών απαιτεί πολυετείς μελέτες, χιλιάδες ασθενείς και επενδύσεις δισεκατομμυρίων. Τα αρνητικά αποτελέσματα ενδέχεται επομένως να καταστήσουν πιο επιφυλακτικές τις μελλοντικές επενδύσεις σε νέους θεραπευτικούς στόχους.

Την ίδια στιγμή, όμως, το ιατρικό πρόβλημα παραμένει. Ακόμη και με αποτελεσματική μείωση της LDL χοληστερόλης, καλή ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης και αντιθρομβωτική αγωγή, ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών εξακολουθεί να εμφανίζει καρδιαγγειακά συμβάματα.

Η αναζήτηση των αιτιών αυτού του υπολειπόμενου κινδύνου θα συνεχιστεί. Όμως, οι δύο αυτές μελέτες δείχνουν ότι στο μέλλον θα απαιτείται μεγαλύτερη ακρίβεια στην επιλογή των θεραπευτικών στόχων, των βιοδεικτών και των ασθενών που είναι πιθανότερο να ωφεληθούν.

Γιατί, τελικά, η μείωση ενός αριθμού στο εργαστήριο δεν είναι το ίδιο πράγμα με την πρόληψη ενός εμφράγματος.

Προσθέστε το iatronet.gr στο Discover

Ειδήσεις υγείας σήμερα
Ποιες τροφές είναι πλούσιες σε μαγνήσιο
Η σημασία της υποστήριξης και της σωστής ενημέρωσης στην πορεία προς τη γονεϊκότητα
Νέο κινεζικό φάρμακο προστατεύει μετά από εγκεφαλικό