Γράφουν οι Φαρσαλινός Κων/νος, Πουλάς Κων/νος

Πανεπιστήμιο Πατρών

 

Από την πρώτη στιγμή της εμφάνισης της πανδημίας COVID-19, ένα ήταν το κύριο ερώτημα που απασχόλησε την επιστημονική κοινότητα:

«Γιατί αυτός ο κορωνοϊός προκαλεί τόσα πολλά διαφορετικά συμπτώματα και προσβάλλει τόσα διαφορετικά συστήματα του ανθρώπινου οργανισμού;»

Και για να το κάνουμε πιο συγκεκριμένο, γιατί τόσοι άλλοι κορωνοϊοί (και υπάρχουν δεκάδες) προκαλούν απλό κρυολόγημα, ενώ αυτός ο κορωνοϊός (SARS-CoV-2) προκαλεί βαριά νόσο; Όλοι ακούμε να γίνεται αναφορά στην υπερφλεγμονώδη αντίδραση και τον καταρράκτη κυτταροκινών, στη διαταραχή του κυκλοφορικού, με θρομβώσεις, σε διαταραχές του νευρικού συστήματος, σε ανοσμία, αγευσία κλπ. Χιλιάδες δημοσιεύσεις στα πιο έγκριτα βιοιατρικά περιοδικά περιγράφουν αυτά τα συνοδά συμπτώματα, προτείνουν συμπτωματικές θεραπείες, αλλά δεν είναι σε θέση να τα ερμηνεύσουν και να τα αντιμετωπίσουν με αποτελεσματικότητα. Έτσι χιλιάδες ασθενείς καταλήγουν από βαριά νόσο που στην πραγματικότητα είναι μια ακραία φλεγμονώδης αντίδραση του οργανισμού λόγω διαταραχής της ισορροπίας του ανοσοποιητικού συστήματος.

Ένα από τα πιο παράδοξα που παρατηρήσαμε και δημοσιεύσαμε ήδη από τα μέσα Μαρτίου (1), και που επιβεβαιώθηκε με σειρά δημοσιεύσεων τόσο από εμάς όσο και, στη συνέχεια, από άλλες ερευνητικές ομάδες σε διεθνή επιστημονικά περιοδικά, είναι η υπο-εκπροσώπηση των καπνιστών στον πληθυσμό των νοσηλευομένων από τη νόσοCOVID-19. Οι καπνιστές οδηγούνται λιγότερο συχνά σε βαριά νόσο που τους αναγκάζει να χρειαστούν νοσηλεία σε νοσοκομείο σε σχέση με τους μη καπνιστές, αλλά για εκείνους που θα καταλήξουν στο νοσοκομείο, η εξέλιξη της νόσου είναι ταχύτερη και η έκβαση χειρότερη (2,3).Η ερευνητική μας ομάδα, από την αρχή της πανδημίας παρατήρησε αυτό το φαινόμενο και το ανέδειξε με σειρά δημοσιεύσεων (3,4). Καθώς όλοι γνωρίζουμε ότι το κάπνισμα εκτός από τις χιλιάδες τοξικές και καρκινογόνες ουσίες περιέχει και την φαρμακολογικά δραστική Νικοτίνη, θέσαμε την υπόθεση ότι αυτή είναι η αιτία για τα ευρήματα στους καπνιστές, και που μάλιστα θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε σημαντικά οφέλη αν χορηγούνταν σε φαρμακευτική μορφή. Έτσι, διατυπώσαμε τη θεωρία περί της σύνδεσης της νόσου COVID-19 με το αντιφλεγμονώδες χολινεργικό σύστημα (5).

Το αντιφλεγμονώδες χολινεργικό σύστημα είναι ένα σύστημα που διασφαλίζει την ισορροπία του ανοσοποιητικού συστήματος. Σε μια σειρά από εξαιρετικές δημοσιεύσεις που ξεκίνησαν περίπου από το 2000, ο KevinTracey εξήγησε ότι η δυσλειτουργία αυτού του συστήματος οδηγεί σε βαριά νόσο μέσω της παραγωγής σειράς κυτταροκινών (πχ Παράγοντας Νέκρωσης Όγκων, Ιντερλευκίνες κλπ). Η δυσλειτουργία του συστήματος μπορεί να προκαλέσει βλάβες στους πνεύμονες, στην καρδιά, στα αγγεία, στους νεφρούς, στο νευρικό σύστημα κ.α. (6). Κύριος εκφραστής του αντιφλεγμονώδους χολινεργικού συστήματος είναι ο α7 νικοτινικός υποδοχέας της ακετυλοχολίνης. Η Νικοτίνη,αλλά και άλλες φαρμακευτικές ουσίες όπως η βαρενικλίνη και η χολίνη,είναι «αγωνιστές» του υποδοχέα (δηλαδή διαφυλάττουν και αυξάνουν τη δραστικότητά του), ενώ ανταγωνιστές του υποδοχέα είναι σειρά από δηλητήρια φιδιών (μπουγκαροτοξίνη, κομπρατοξίνη κλπ).

Η ομάδα μας έδειξε από τις αρχές Μάϊου ότι η spike πρωτεΐνη (γνωστή και ως πρωτεΐνη-ακίδα, μέσω της οποίας ο ιός προσδένεται στην ACE-2 πρωτεΐνη στα κύτταρα και προκαλεί τη λοίμωξη) φαίνεται ότι έχει αποκτήσει σε ένα τμήμα του μια αλληλουχία αμινοξέων η οποία είναι «όμοια» (ομόλογη) με μια τοξίνη φιδιού της Κίνας. Αυτό το τμήμα υποθέτουμε ότι προσδένεται στους α7 νικοτινικούς υποδοχείς της ακετυλοχολίνης, εμποδίζοντας τη λειτουργία τους. Με την πρόσδεσή του, «δηλητηριάζει» τον α7 υποδοχέα και αναστέλλει τη λειτουργία του νικοτινικού χολινεργικού συστήματος, οδηγώντας σε όλα τα ανεπιθύμητα συνοδά συμπτώματα που περιγράψαμε και νωρίτερα και σε βαριά νόσο, λόγω διαταραχής της ισορροπίας του ανοσοποιητικού συστήματος (7).

Τα μέχρι τώρα αποτελέσματα, μας επιτρέπουν να διατυπώσουμε την επιστημονική υπόθεση ότι η πρωτεΐνη-ακίδα έχει ένα τμήμα με το οποίο προκαλεί τη λοίμωξη και ένα άλλο τμήμα το οποίο ευθύνεται για την πρόκληση βαριάς νόσου. Ήδη κλινικές δοκιμές είναι σε εξέλιξη για να αποδείξουν τη βασιμότητα ή όχι της επιστημονικής μας υπόθεσης.

 

 

 

 

 

 

 

Στιγμιότυπα αλληλεπίδρασης μεταξύ του α7 νικοτινικού υποδοχέα του αντιφλεγμονώδους χολινεργικού συστήματος και της πρωτεΐνης-ακίδας του κορωνοϊού SARS-CoV-2 (7).

Τα μέχρι τώρα αποτελέσματα, μας επιτρέπουν να διατυπώσουμε την επιστημονική υπόθεση ότι η πρωτεΐνη-ακίδα έχει ένα τμήμα με το οποίο προκαλεί τη λοίμωξη,δηλαδή την είσοδο στα κύτταρα και τον πολλαπλασιασμό του ιού, και ένα άλλο τμήμα το οποίο ευθύνεται για την πρόκληση βαριάς νόσου, δηλαδή τη διαταραχή της ισορροπίας του ανοσοποιητικού συστήματος και την υπερ-φλεγμονώδη αντίδραση. Ήδη κλινικές δοκιμές είναι σε εξέλιξη για να αποδείξουν τη βασιμότητα ή όχι της επιστημονικής μας υπόθεσης.

 

Αλληλεπίδραση μεταξύ χολινεργικού αντιφλεγμονώδους συστήματος (α7 νικοτινικών υποδοχέων) και κορωνοϊού SARS-CoV-2. O ιός εμποδίσει την επαφή της ακετυλοχολίνης με τον α7 υποδοχέα, με αποτέλεσμα τη δυσλειτουργία των υποδοχέων, τη διαταραχή της ισορροπίας του ανοσοποιητικού συστήματος και την υπερ-φλεγμονώδη απάντηση. Φαρμακευτικοί νικοτινικοί αγωνιστές (νικοτίνη, βαρενικλίνη, κ.α.) θα μπορούσαν να προστατεύσουν τους α7 υποδοχείς και να αποκαταστήσουν την ισορροπία του ανοσοποιητικού συστήματος, καταστέλλοντας την υπερ-φλεγμονή (7).

Παράλληλα υπάρχει και ένα άλλο ερώτημα που αποτελεί αντικείμενο επιστημονικής διερεύνησης. Μπορεί η πρωτεΐνη-ακίδα από μόνη της (ανεξάρτητα από την υπόλοιπη δομήτου ιού) να προκαλέσει βαριά νόσο; Με άλλα λόγια, είναι δυνατόν η πρωτεΐνη αυτή να προκαλέσει υπερφλεγμονώδη αντίδραση όταν βρεθεί «γυμνή» στον οργανισμό μας, όπως για παράδειγμα μετά τη χορήγηση ενός mRNA εμβολίου; Ίσως αυτό να εξηγεί ορισμένες από τις ανεπιθύμητες ενέργειες, ακόμη και τις σπάνιες πιο σοβαρές αντιδράσεις, που παρατηρούνται μετά τον εμβολιασμό.

Σταδιακά συσσωρεύονται περισσότερα ερευνητικά δεδομένα, που θα συνεισφέρουν στην καλύτερη κατανόηση των δύο αυτών οντοτήτων: Λοίμωξη και Βαριά Νόσος.Το ζήτημα είναι ακόμη υπό διερεύνηση, και σε αυτή την έρευνα συνεργάζονται Εργαστήρια από Ελληνικά Πανεπιστήμια (Παν. Πατρών, Γεωπονικό Παν. Αθηνών, Παν. Θεσσαλίας), σε συνεργασία με Πανεπιστήμια του εξωτερικού (Ισραήλ και Αγγλία).

Πηγές:
Farsalinos K, Barbouni A, Niaura R. Smoking, vaping and hospitalization for COVID-19. Qeios. 2020. doi:10.32388/Z69O8A.2.
Farsalinos K, Bagos PG, Giannouchos T, Niaura R, Barbouni A, Poulas K. Smoking prevalence among hospitalized COVID-19 patients and its association with disease severity and mortality: an expanded re-analysis of a recent publication. Harm Reduct J. 2021 Jan 16;18(1):9. doi: 10.1186/s12954-020-00437-5.
Farsalinos K, Barbouni A, Niaura R. Systematic review of the prevalence of current smoking among hospitalized COVID-19 patients in China: could nicotine be a therapeutic option? Intern Emerg Med. 2020 May 9:1–8. doi: 10.1007/s11739-020-02355-7.
Farsalinos K, Angelopoulou A, Alexandris N, Poulas K. COVID-19 and the nicotinic cholinergic system. EurRespir J. 2020 May 22:2001589. doi: 10.1183/13993003.01589-2020.
5.Farsalinos K, Niaura R, Le Houezec J, Barbouni A, Tsatsakis A, Kouretas D, Vantarakis A, Poulas K. Editorial: Nicotine and SARS-CoV-2: COVID-19 may be a disease of the nicotinic cholinergic system. Toxicol Rep. 2020 Apr 30. doi: 10.1016/j.toxrep.2020.04.012.

6.Tracey KJ. The inflammatory reflex. Nature. 2002 Dec 19-26;420(6917):853-9. doi: 10.1038/nature01321.

7.Farsalinos K, Eliopoulos E, Leonidas DD, Papadopoulos GE, Tzartos S, Poulas K. Nicotinic Cholinergic System and COVID-19: In Silico Identification of an Interaction between SARS-CoV-2 and Nicotinic Receptors with Potential Therapeutic Targeting Implications. Int J Mol Sci. 2020 Aug 13;21(16):5807. doi: 10.3390/ijms21165807. PMID: 32823591; PMCID: PMC7461543 

Ειδήσεις υγείας σήμερα
GSK: Μήνυση κατά Pfizer-BioNTech για τις πατέντες των εμβολίων mRNA
Το Τai chi βελτιώνει την ποιότητα ύπνου ασθενών με προχωρημένο καρκίνο πνεύμονα [μελέτη]
Πώς θα αυξήσουμε την αντοχή μας