Νέα δεδομένα για τον ρόλο του υποδοχέα GIPR στη ρύθμιση της όρεξης και της απώλειας βάρους

Της Σταυρούλας (Λίνας) Πάσχου, επ. καθηγήτριας Ενδοκρινολογίας ΕΚΠΑ, Υπεύθυνη Διαβητολογικού Κέντρου Νοσοκομείου Αλεξάνδρα

Νέα μελέτη αποκαλύπτει ότι ο υποδοχέας GIPR μπορεί να έχει διαφορετικές, ακόμη και αντίθετες, επιδράσεις ανάλογα με την περιοχή του εγκεφάλου στην οποία δρα, προσφέροντας νέες ενδείξεις για τον σχεδιασμό συνδυαστικών θεραπειών κατά της παχυσαρκίας.

Ο υποδοχέας του γαστρικού ανασταλτικού πολυπεπτιδίου (GIPR) φαίνεται να διαδραματίζει έναν ιδιαίτερα σύνθετο ρόλο στη ρύθμιση της όρεξης και του σωματικού βάρους. Νέα ερευνητικά δεδομένα, που δημοσιεύθηκαν στο διεθνές επιστημονικό περιοδικό Nature Metabolism, δείχνουν ότι η επίδραση του GIPR δεν είναι ενιαία σε ολόκληρο τον εγκέφαλο, αλλά εξαρτάται σε σημαντικό βαθμό από την ανατομική περιοχή στην οποία ενεργοποιείται ή αναστέλλεται.

Το εύρημα αυτό βοηθά να εξηγηθεί ένα μέχρι σήμερα φαινομενικά παράδοξο στοιχείο της έρευνας για τις θεραπείες της παχυσαρκίας: τόσο η ενεργοποίηση όσο και η αναστολή του GIPR έχουν συσχετιστεί με ευνοϊκές επιδράσεις στο σωματικό βάρος, ανάλογα με το φαρμακολογικό πλαίσιο και το σημείο δράσης.

Διαφορετικός ρόλος σε διαφορετικές περιοχές του εγκεφάλου

Η μελέτη ανέδειξε ιδιαίτερα σημαντικές διαφορές μεταξύ της area postrema, μιας περιοχής του εγκεφαλικού στελέχους που συμμετέχει στον έλεγχο της πρόσληψης τροφής, και του υποθαλάμου, ο οποίος αποτελεί κεντρικό ρυθμιστή της ενεργειακής ομοιόστασης, της όρεξης και του σωματικού βάρους.

Στην area postrema, η ενεργοποίηση του GIPR φαίνεται να συμβάλλει στην καταστολή της όρεξης και στη μείωση της πρόσληψης τροφής. Η απουσία του υποδοχέα από τη συγκεκριμένη περιοχή εξασθένησε την ανορεξιογόνο και αδυνατιστική δράση ενός αγωνιστή του GIPR, υποδεικνύοντας ότι η περιοχή αυτή αποτελεί σημαντικό νευρωνικό υπόστρωμα της δράσης του GIPR.

Αντίθετα, στον υποθάλαμο παρατηρείται διαφορετικό φαινόμενο. Η αναστολή ή η απουσία του GIPR ενίσχυσε την απώλεια βάρους που προκαλείται από αγωνιστές του υποδοχέα GLP-1. Με άλλα λόγια, ο υποθαλαμικός GIPR φαίνεται σε αυτό το πλαίσιο να λειτουργεί διαφορετικά από τον GIPR της area postrema, καθώς η αναστολή του μπορεί να ενισχύσει τη δράση άλλων θεραπευτικών μηχανισμών.

Ενίσχυση της δράσης της καγριλιντίδης

Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει και η αλληλεπίδραση του GIPR με το σύστημα της αμυλίνης.

Η μελέτη έδειξε ότι ο αποκλεισμός του GIPR μπορεί να ενισχύσει την απώλεια βάρους που προκαλεί η καγριλιντίδη, ένας αγωνιστής των υποδοχέων αμυλίνης. Το εύρημα υποδεικνύει ότι ο GIPR αποτελεί μέρος ενός ευρύτερου νευροενδοκρινικού δικτύου στο οποίο αλληλεπιδρούν διαφορετικές οδοί που ρυθμίζουν την πρόσληψη τροφής και το ενεργειακό ισοζύγιο.

Η παρατήρηση αυτή αποκτά ιδιαίτερη σημασία καθώς η ανάπτυξη νέων φαρμακολογικών προσεγγίσεων για την παχυσαρκία μετακινείται ολοένα περισσότερο από τη στόχευση ενός μόνο ορμονικού συστήματος προς συνδυασμούς θεραπευτικών μηχανισμών.

Ο υποθάλαμος ως πιθανός κόμβος συνεργιστικής δράσης

Ένα από τα σημαντικότερα συμπεράσματα της εργασίας είναι η ανάδειξη του υποθαλάμου ως πιθανής περιοχής-κλειδί για τη συνεργιστική δράση διαφορετικών αντιπαχυσαρκικών θεραπειών.

Η αλληλεπίδραση μεταξύ των σημάτων του GIPR, του GLP-1R και των υποδοχέων της αμυλίνης φαίνεται να εξαρτάται από το νευρωνικό κύκλωμα στο οποίο λαμβάνει χώρα. Αυτό σημαίνει ότι η αποτελεσματικότητα ενός φαρμάκου δεν καθορίζεται μόνο από το ποιος υποδοχέας ενεργοποιείται ή αναστέλλεται, αλλά και από πού στον εγκέφαλο πραγματοποιείται αυτή η δράση.

Η νέα γνώση μπορεί επομένως να συμβάλει στην ανάπτυξη πιο στοχευμένων θεραπευτικών στρατηγικών, στις οποίες η ενεργοποίηση ή η αναστολή συγκεκριμένων υποδοχέων θα αξιοποιείται με βάση τη θέση και τη λειτουργία τους στα νευρωνικά κυκλώματα που ελέγχουν την όρεξη και το σωματικό βάρος.

Νέα προοπτική για τις συνδυαστικές θεραπείες

Τα ευρήματα προσφέρουν μια πιθανή μηχανιστική εξήγηση για την ιδιαίτερη αποτελεσματικότητα που εμφανίζουν ορισμένοι συνδυασμοί ορμονικών σημάτων στην αντιμετώπιση της παχυσαρκίας. Παράλληλα, υποδεικνύουν ότι η σχέση μεταξύ GIP και GLP-1 είναι πιο σύνθετη από μια απλή συνεργασία δύο ορμονικών συστημάτων.

Η ενεργοποίηση του GIPR μπορεί να είναι ευνοϊκή σε ένα συγκεκριμένο νευρωνικό κύκλωμα, ενώ η αναστολή του μπορεί να ενισχύει τη δράση άλλων αντιπαχυσαρκικών μηχανισμών σε διαφορετική περιοχή του εγκεφάλου. Η διάκριση αυτή θα μπορούσε να έχει σημαντικές επιπτώσεις στον σχεδιασμό της επόμενης γενιάς θεραπειών, ιδιαίτερα όσον αφορά συνδυασμούς που στοχεύουν ταυτόχρονα τις οδούς GLP-1, GIP και αμυλίνης.

Η μελέτη ενισχύει, τελικά, την αντίληψη ότι η αντιμετώπιση της παχυσαρκίας αποτελεί ζήτημα σύνθετης ρύθμισης πολλαπλών νευροορμονικών κυκλωμάτων. Η καλύτερη κατανόηση της χωρο-ειδικής δράσης του GIPR ενδέχεται να ανοίξει τον δρόμο για πιο αποτελεσματικές και εξατομικευμένες φαρμακολογικές παρεμβάσεις στο μέλλον.

Ειδήσεις υγείας σήμερα
ECDC: Σε ποιες ευρωπαϊκές χώρες καταγράφονται κρούσματα σαλμονέλλωσης
Προχωρημένος καρκίνος του μαστού: Τι αλλάζει στο θεραπευτικό τοπίο
Υποβολή τιμολογίων Αυγούστου στον ΕΟΠΥΥ