Μία και μοναδική θεραπεία με τη γονιδιακή τεχνολογία CRISPR-Cas9 θα μπορούσε στο μέλλον να απαλλάξει ορισμένους ανθρώπους με υψηλά επίπεδα χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων από την ανάγκη για τακτική φαρμακευτική αγωγή. Η θεραπεία, η οποία μιμείται έναν σπάνιο γενετικό μηχανισμό που προστατεύει από την αθηροσκλήρωση, αποδείχθηκε ασφαλής σε μελέτη φάσης 1a.

Ακόμη πιο ενθαρρυντικό είναι ότι η σημαντική μείωση των λιπιδίων διατηρήθηκε για έναν ολόκληρο χρόνο. Τα νέα αποτελέσματα παρουσιάστηκαν στο ετήσιο συνέδριο της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Καρδιολογίας (ESC) στο Μόναχο και δημοσιεύθηκαν στο "New England Journal of Medicine".

Η έρευνα βασίζεται στην παρατήρηση ότι άνθρωποι που φέρουν μεταλλάξεις απώλειας λειτουργίας στο γονίδιο ANGPTL3 έχουν καθ’ όλη τη διάρκεια της ζωής τους χαμηλά επίπεδα χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων και εμφανίζουν σε μεγάλο βαθμό προστασία από την αθηροσκλήρωση. Η συγκεκριμένη βιολογική ιδιότητα έχει ήδη οδηγήσει στην ανάπτυξη φαρμάκων που μιμούνται το αποτέλεσμα της γενετικής μετάλλαξης.

Ένα από αυτά είναι το μονοκλωνικό αντίσωμα evinacumab, το οποίο εξουδετερώνει την πρωτεΐνη ANGPTL3. Το φάρμακο εγκρίθηκε το 2023, μετά τα αποτελέσματα της μελέτης ELIPSE HoFH, και μπορεί να μειώσει όχι μόνο την LDL χοληστερόλη αλλά και τα τριγλυκερίδια κατά περίπου 50% σε ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Ωστόσο, όπως και η νεότερη θεραπεία RNAi plozasiran, απαιτεί επαναλαμβανόμενη χορήγηση.

Η προσέγγιση με το CRISPR-Cas9 είναι διαφορετική. Αντί να μπλοκάρει προσωρινά την ANGPTL3, αδρανοποιεί το ίδιο το γονίδιο, με στόχο η επίδραση να είναι μακροχρόνια, όπως συμβαίνει στους ανθρώπους που διαθέτουν φυσικά τις συγκεκριμένες μεταλλάξεις.

Η βιοτεχνολογική εταιρεία CRISPR Therapeutics αναπτύσσει την υποψήφια θεραπεία CTX310. Το σκεύασμα αποτελείται από λιπιδικά νανοσωματίδια, τα οποία μεταφέρουν μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης τα συστατικά του CRISPR-Cas9 στο ήπαρ.

Εκεί, ένα μόριο RNA-οδηγός (sgRNA) κατευθύνει το ένζυμο Cas9 στο γονίδιο ANGPTL3, προκαλώντας τη διακοπή της αλληλουχίας του και, τελικά, την αδρανοποίησή του.

Στη μελέτη φάσης 1a συμμετείχαν 15 άτομα ηλικίας 31 έως 68 ετών, τα οποία εξακολουθούσαν να παρουσιάζουν σημαντικά αυξημένες τιμές χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων παρά τη θεραπεία που ήδη λάμβαναν. Ορισμένοι είχαν ήδη υποστεί καρδιαγγειακά επεισόδια, όπως έμφραγμα του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικό επεισόδιο.

Η θεραπεία χορηγήθηκε ως μία και μοναδική ενδοφλέβια έγχυση, με διαφορετικές και σταδιακά αυξανόμενες δόσεις, όπως συνηθίζεται στις μελέτες πρώιμης φάσης.

Τα πρώτα αποτελέσματα είχαν παρουσιαστεί ήδη πέρυσι. Στην ομάδα των τεσσάρων ασθενών που έλαβαν την υψηλότερη δόση, μέσα στις πρώτες 60 ημέρες μετά τη θεραπεία καταγράφηκε μείωση της πρωτεΐνης ANGPTL3 κατά 73,2%, της LDL χοληστερόλης κατά 48,9% και των τριγλυκεριδίων κατά 55,2%.

Η μεγάλη προσδοκία ήταν να διαπιστωθεί εάν η επίδραση θα διατηρούνταν με την πάροδο του χρόνου. Τα νέα δεδομένα δείχνουν ότι αυτό πράγματι μπορεί να συμβαίνει.

Έναν χρόνο μετά τη θεραπεία, στην ομάδα της υψηλότερης δόσης, η συγκέντρωση της ANGPTL3 στο αίμα παρέμενε κατά μέσο όρο 79% χαμηλότερη σε σχέση με τις αρχικές τιμές. Η LDL χοληστερόλη εξακολουθούσε να είναι μειωμένη κατά 53%, ενώ τα τριγλυκερίδια κατά 48%.

Σύμφωνα με τους ερευνητές, δεν εμφανίστηκαν νέα προβλήματα ασφάλειας κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που καταγράφηκαν ήταν κατά κύριο λόγο αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση σε τρεις συμμετέχοντες.

Η εταιρεία έχει ήδη ξεκινήσει μελέτη φάσης 1b σε περίπου 90 συμμετέχοντες, με τα πρώτα αποτελέσματα να αναμένονται πιθανώς εντός του 2026. Εφόσον τα ευρήματα επιβεβαιωθούν, το επόμενο βήμα θα είναι μία μεγαλύτερη μελέτη φάσης 3, η οποία θα μπορούσε να αποτελέσει τη βάση για μελλοντική αίτηση έγκρισης.

Παρά τα εντυπωσιακά αποτελέσματα, οι ειδικοί επισημαίνουν ότι πρόκειται ακόμη για πολύ πρώιμο στάδιο ανάπτυξης. Η μελέτη περιλάμβανε μόλις 15 ασθενείς και η πιο εντυπωσιακή μείωση των λιπιδίων παρατηρήθηκε σε μόλις τέσσερα άτομα. Επιπλέον, η παρακολούθηση ενός έτους δεν επαρκεί για να αποδειχθεί ότι μια γονιδιακή τροποποίηση είναι ασφαλής σε βάθος δεκαετιών.

Το μεγάλο ερώτημα για το CRISPR-Cas9 δεν είναι επομένως μόνο εάν μπορεί να μειώσει μόνιμα τη χοληστερόλη, αλλά εάν αυτή η μόνιμη γενετική αλλαγή μπορεί να προσφέρει μακροχρόνια προστασία από εμφράγματα και εγκεφαλικά χωρίς σημαντικούς απρόβλεπτους κινδύνους.

Εάν οι επόμενες μελέτες επιβεβαιώσουν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της θεραπείας, η τεχνολογία θα μπορούσε να σηματοδοτήσει μια σημαντική αλλαγή στην αντιμετώπιση ορισμένων μορφών σοβαρής υπερλιπιδαιμίας: από μια θεραπεία που πρέπει να λαμβάνεται επανειλημμένα σε μια εφάπαξ γονιδιακή παρέμβαση με μακροχρόνια δράση.

Προσθέστε το iatronet.gr στο Discover

Ειδήσεις υγείας σήμερα
Ελονοσία στο αεροδρόμιο της Φρανκφούρτης: Το Ινστιτούτο Ρόμπερτ Κοχ ζητά αυξημένη επαγρύπνηση από τους γιατρούς
Απόφαση ΕΟΠΥΥ: Από την 1η Νοεμβρίου το Ψηφιακό Αποθετήριο
Σε Ξάνθη και Δράμα ο υπουργός Υγείας - Εγκαίνια των νέων ΤΕΠ και τριών Κέντρων Υγείας